近日，綠谷制藥AD治療藥物GV-971(甘露特鈉)的美國Ⅲ期臨床試驗在Clinical.gov正式登記。自今年4月經(jīng)FDA批準海外臨床試驗許可之后，GV-971正式開(kāi)始走向了國際舞臺。
資料來(lái)源：ClinicalTrials
國內有條件批準的GV-971
甘露特鈉由上海綠谷制藥有限公司開(kāi)發(fā)，是一種來(lái)源于海洋褐藻的可口服線(xiàn)性寡糖酸鈉混合物，從二聚體到十聚體。
2019年11月2日，國家藥品監督管理局"有條件"批準了上海綠谷制藥有限公司治療阿爾茨海默病新藥甘露特鈉（代號：GV-971）的上市申請，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能，這是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權的創(chuàng )新藥，曾獲得了國家重大新藥創(chuàng )制科技重大專(zhuān)項支持。
FDA批準的Ⅲ期臨床
繼國內有條件獲批上市之后，2020年4月，FDA批準了甘露特鈉的國際多中心III期臨床試驗，允許該藥物在北美、歐洲和亞洲招募多名輕度至中度阿爾茨海默氏癥患者進(jìn)行臨床試驗。由此，甘露特鈉獲得了由中國本土走向國際舞臺的準入許可。
值得關(guān)注的是，FDA允許甘露特鈉跳過(guò)小樣本群體研究的早期臨床階段，直接進(jìn)入大規模的III期臨床試驗，突顯了對治療AD的迫切需求，也在一定程度上反應出FDA對甘露特鈉中國臨床試驗結果的肯定。
此次，甘露特鈉在Clinicaltrials上正式登記的美國Ⅲ期臨床仍以安慰劑為對照，主要終點(diǎn)為ADAS-cog/11 score和ADCS-CGIC score，擬招募2046名中到重度阿爾茨海默癥患者，臨床試驗預計將在今年10月正式開(kāi)始，2026年第四季度最終完成。
耿美玉課題組揭示的GV-971作用機制
2019年9月6日，耿美玉課題組在Cell Research雜志發(fā)表的文章顯示，在A(yíng)D的進(jìn)程中，腸道菌群失衡導致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加，進(jìn)而誘導外周促炎性Th1細胞的分化和增殖，并促進(jìn)其腦內侵潤。侵潤入腦的Th1細胞和腦內固有的M1型小膠質(zhì)細胞共同活化，這導致了AD相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。
不同于傳統靶向抗體藥物，作為從海藻中提取的海洋寡糖類(lèi)分子，甘露特鈉通過(guò)重塑腸道菌群平衡、降低外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善認知障礙，最終實(shí)現達到治療AD的效果。
國內臨床試驗結果
在中國進(jìn)行的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期試驗中，甘露特鈉改善了輕度至中度AD患者的認知能力。
試驗入組患者818例，每日兩次接受甘露特鈉 450 mg或安慰劑治療36周。36周后，在完成試驗的患者中（n = 678），甘露特鈉給藥組（n = 334）受試者的阿爾茲海默癥12項認知量表打分優(yōu)于安慰劑組（n = 344），兩者相差2.54分，具有顯著(zhù)性差異。
然而，從第4周開(kāi)始，甘露特鈉治療組的ADAS-cog12評分開(kāi)始出現改善；同時(shí)，甘露特鈉治療或安慰劑組患者間的阿爾茲海默癥日常生活活動(dòng)合作研究評分或神經(jīng)**科問(wèn)卷評分無(wú)顯著(zhù)性差異。
謎題的答案
在甘露特鈉中國獲批上市之前，美國FDA批準了卡巴拉汀、加蘭他敏、多奈哌齊、美金剛、美金剛聯(lián)合多奈哌齊和他克林6種AD治療藥物，然而這些藥物均為癥狀改善藥物，既不能減輕AD的病理變化，也不能延緩疾病的病程進(jìn)展。
Aβ假說(shuō)是阿爾茨海默癥發(fā)病機制最為經(jīng)典的理論假說(shuō)之一，近年來(lái)一系列靶向Aβ的抗體以失敗告終。甘露特鈉在國內的獲批上市填補了全球阿爾茨海默病改善認知領(lǐng)域17年無(wú)新藥上市的空白，同時(shí)也迅速引起了中國乃至全球的強烈關(guān)注與質(zhì)疑。
歸納起來(lái)，圍繞甘露特鈉用于A(yíng)D患者治療的主要質(zhì)疑包括：臨床試驗所用的評價(jià)量表過(guò)于單一，且主要是主觀(guān)評價(jià)體系，缺乏令人信服的可量化的客觀(guān)指標；36 周的研究周期過(guò)短；患者的臨床獲益看起來(lái)并沒(méi)有比目前市場(chǎng)已有的治療藥物更好。
需要說(shuō)明的是，作為AD治療領(lǐng)域的中國方案，甘露特鈉在國內是通過(guò)"有條件"批準上市的，需要在上市后對其藥理機制和安全有效性進(jìn)行補充研究。目前，圍繞甘露特鈉的研發(fā)過(guò)程和作用機制研究都充滿(mǎn)了諸多的未解之謎，無(wú)論是國內還是國外，這些謎題都需要更大規模、更具有說(shuō)服力的臨床試驗給出答案。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運工，專(zhuān)注于制藥圈內的陰晴冷暖。
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