8月17日，G1 Therapeutics公司宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經(jīng)接受了該公司為CDK4/6抑制劑Trilaciclib遞交的新藥申請（NDA），用于正在接受化療治療的小細胞肺癌（SCLC）患者。FDA同時(shí)授予其優(yōu)先審評資格，預計在明年2月15日之前做出回復。
trilaciclib分子結構式
（圖片來(lái)源：medchemexpress.cn）
Trilaciclib的作用機制
傳統化療是腫瘤治療的基石，但化療對機體正常增殖細胞有明顯損害，尤其是對正常情況下增殖獲益的造血干細胞或前體細胞影響更為顯著(zhù)。隨著(zhù)化療的持續，患者機體會(huì )出現骨髓耗竭，從而限制化療的應用，最終影響抗腫瘤療效。骨髓造血干細胞的增殖依賴(lài)CDK4/6活化，因此，CDK4/6抑制劑，通過(guò)選擇性抑制增殖的正常細胞，緩解化療所致**反應。
Trilaciclib是新的、短效、高選擇性、可逆的CDK4/6抑制劑，動(dòng)物研究發(fā)現trilaciclib通過(guò)短暫的G1阻滯，降低了骨髓造血干細胞的復制負擔，從而緩解了骨髓造血干細胞的耗竭，實(shí)現化療期間保護造血干細胞、前體細胞和免疫系統的功能。
Trilaciclib在肺癌領(lǐng)域獲得優(yōu)先審批資格是基于3項雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗，分別為：
1、依托泊苷+卡鉑一線(xiàn)治療廣泛期SCLC；
2、依托泊苷+卡鉑+阿特珠單抗一線(xiàn)治療廣泛期SCLC；
3、拓撲替康二/三線(xiàn)治療廣泛期SCLC。
三項研究共納入235例患者，接受抗腫瘤治療的同時(shí)分別隨機接受Trilaciclib或者安慰劑治療。最后的匯總結果可以看出Trilaciclib相較于安慰劑組在改善乏力、機體功能，預防貧血等指標上完勝。我們重點(diǎn)看下trilaciclib在骨髓保護方面的數據:
1、降低49%的嚴重中性粒細胞減少發(fā)生率（發(fā)生率63% VS 14%）；大大減少集落刺激因子的使用率（使用率67% VS 35%）；
2、減少重度貧血（三級以上）的發(fā)生率（發(fā)生率38% VS 25%），減少促紅素等藥物的使用及輸血事件；
3、降低三級以上嚴重血小板減少的發(fā)生率（發(fā)生率43% VS 24%）。
除了上述 3項SCLC研究外，Trilaciclib在三陰性乳腺癌的治療中也起到了很好的療效。
在這項隨機、開(kāi)放、多中心II期研究中，共從美國26個(gè)醫院招募到142例年齡≥18歲的成年患者（可評估、活檢證實(shí)、局部復發(fā)或轉移性三陰性乳腺癌患者，既往化療使用不超過(guò)兩種藥物），其中有102例患者最終符合入組條件。將符合條件的患者隨機分配（1:1:1）為1組（34例）、2組（33例）和3組（35例）。1組接受吉西他濱+卡鉑；2組接受吉西他濱+卡鉑+Trilaciclib（240mg/m2；第1、8天）；3組接受接受吉西他濱+卡鉑（第2、9天）+Trilaciclib（第1、2、8、9天），一個(gè)周期21天。主要終點(diǎn)為聯(lián)合治療的安全性和耐受性。
三組中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為8.4、12.7、12.9個(gè)月。在第一治療周期中，三組的嚴重中性粒細胞減少癥的中位持續時(shí)間分別為0.8天、1.5天和1天。嚴重中性粒細胞減少癥發(fā)生率分別為26%、36%和23%。與普通化療相比，在化療中加入Trilaciclib可增加化療的暴露時(shí)間和累積劑量。三組的中位治療持續時(shí)間分別為101天、161天和168天。聯(lián)合組化療暴露的時(shí)間更長(cháng)，而且與普通化療組相比，聯(lián)合組發(fā)生不良事件的發(fā)生率相同或更低。在療效可評估患者中，三組的ORR分別為33%、50%和37%。與普通化療組相比，兩個(gè)試驗組的PFS和OS均顯著(zhù)延長(cháng)，PFS分別為：5.7月：9.41月：7.3月；OS分別為12.6月：20.1月：17.8月。亞組分析中觀(guān)察到的PFS和OS的獲益于總人群一致。
在某些臨床情況下，Trilaciclib的益處可表現為抗腫瘤活性、減少化療誘導的骨髓抑制、或兩者兼有。
化療相關(guān)不良反應中，骨髓抑制最引人關(guān)注，因為骨髓抑制常常制約著(zhù)進(jìn)一步的治療并影響患者的生存質(zhì)量，不少臨床醫師也對嚴重的中性粒細胞減少導致的感染性休克甚至死亡，嚴重血小板減少導致的自發(fā)性出血而心有余悸。
既往對于化療導致的骨髓造血系統不良反應多為被動(dòng)處理，尚無(wú)明確的主動(dòng)干預措施，即使諸如大家公認的放化療保護劑阿米福汀，FDA批準的適應癥也僅僅為化療腎**的防護和頭頸部放療的口腔粘膜保護。
目前為止，還沒(méi)有較好的方法來(lái)保護患者免于化療引起的**，若Trilaciclib獲得批準，這將是首款預防性骨髓保護療法，目的是使化療更安全，減少患者對于生長(cháng)因子和輸血等搶救干預措施的需求，未來(lái)惡性腫瘤的化療模式也必將隨之改變。
參考來(lái)源：
1. Bisi JE, et al. Preclinical Characterization of G1T28: A Novel CDK4/6 Inhibitor for Reduction of Chemotherapy-Induced Myelosuppression. Mol Cancer Ther. 2016 May; 15(5):783-93.
2. Antoinette R Tan, Gail S Wright, Anu R Thummala, et al. Trilaciclib plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer:a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 1587-601.
3. https://www.globenewswire.com/news-release/2020/08/17/2079070/0/en/G1-Therapeutics-Announces-Acceptance-and-Priority-Review-of-NDA-for-Trilaciclib-for-Patients-with-Small-Cell-Lung-Cancer.html.
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