由中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）主辦的"2020年中國臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì )"近日于線(xiàn)上順利召開(kāi)，會(huì )上專(zhuān)家學(xué)者們對2020CSCO消化道腫瘤指南更新做了總結，近幾年頗受關(guān)注的免疫治療在新版指南中地位突顯，地位相較于舊版指南有所提升，今天筆者就食管癌、胃癌、肝細胞癌的免疫治療指南更新要點(diǎn)做一匯總，供各位讀者參考。

       晚期食管癌二線(xiàn)免疫治療更新要點(diǎn)

       ? 卡瑞利珠單抗 I級推薦（鱗癌，1A類(lèi)證據）

       從本版指南的具體更新來(lái)看，對于"PS=0-2"的患者，I級專(zhuān)家推薦方案新增卡瑞利珠單抗（鱗癌，1A類(lèi)證據）。

       該推薦主要是基于隨機、開(kāi)放、化療藥對照、多中心Ⅲ期臨床研究ESCORT研究結果，作為在中國晚期食管鱗癌患者中開(kāi)展的首項、最大樣本的針對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究，ESCORT研究共納入457例一線(xiàn)化療失敗的晚期或轉移性食管鱗癌患者（卡瑞利珠單抗組和化療組分別為228例和220例），分別接受卡瑞利珠單抗單藥治療（200 mg，每2周給藥一次）或研究者選擇的化療方案治療：多西他賽（75 mg/m2，每3周給藥一次）或伊立替康（180 mg/m2，每2周給藥一次）。結果顯示，與化療相比，卡瑞利珠單抗可顯著(zhù)延長(cháng)患者的中位生存期（mOS，8.3個(gè)月對6.2個(gè)月），降低死亡風(fēng)險近30%，提高客觀(guān)緩解率（ORR，20.2%對6.4%），延長(cháng)應答持續時(shí)間（DoR，7.4個(gè)月對3.4個(gè)月），并且無(wú)論PD-L1表達狀態(tài)，食管鱗癌患者相比化療都可以從卡瑞利珠單抗治療中獲益。在安全性方面，卡瑞利珠單抗的耐受性良好，安全、可控?？ㄈ鹄閱慰菇M≥3級藥物相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率僅為化療組的1/2（19.3%對39.5%）。

       在研究方案上，ESCORT研究也充分考慮了中國食管鱗癌晚期一線(xiàn)治療多采用紫杉醇治療，二線(xiàn)化療對照藥物上選擇多西他賽或伊立替康，更適合中國的臨床實(shí)踐。綜合以上所述，新版指南發(fā)布會(huì )上專(zhuān)家們表示，ESCORT研究堪稱(chēng)中國食管鱗癌免疫治療的里程碑研究。

       ? 帕博利珠單抗 I級推薦（鱗癌，PD-L1 CPS≥10，1A類(lèi)證據）

       帕博利珠單抗（鱗癌，PD-L1 CPS ≥10，1A類(lèi)證據）由舊版指南中的III級專(zhuān)家推薦"晉升"為I級專(zhuān)家推薦，證據級別也由2B調整為1A。KEYNOTE-181研究中證實(shí)，相較標準化療，帕博利珠單抗可顯著(zhù)改善既往接受過(guò)一次系統性治療的轉移性食管癌PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）患者的OS。然而，KEYNOTE-181的研究中同時(shí)入組了鱗癌和腺癌患者，并且僅在CPS≥10的食管鱗癌患者中獲得了陽(yáng)性結果。因此，FDA根據KEYNOTE-180及KEYNOTE-181審批的適應證也僅是針對接受過(guò)一線(xiàn)治療后病情進(jìn)展，且PD-L1陽(yáng)性（聯(lián)合陽(yáng)性分數：CPS≥10）的復發(fā)性、局部晚期或轉移性食管鱗癌患者。在線(xiàn)上發(fā)布會(huì )上，專(zhuān)家們指出，帕博利珠單抗在后期補充的中國擴展隊列的研究中，入組的中國患者數量相對有限，僅在一定程度上體現了其在中國食管鱗癌患者中的療效。

       ? 納武利尤單抗 II級推薦（鱗癌，2A類(lèi)證據）

       納武利尤單抗由此前的III級專(zhuān)家推薦調整為II級專(zhuān)家推薦，證據級別由2B調整為2A。在A(yíng)TTRACTION-3研究中，納武利尤單抗對419例晚期食管鱗癌患者的治療降低死亡風(fēng)險23%，改善中位OS 2.5個(gè)月。新版指南發(fā)布會(huì )上，有專(zhuān)家表示，ATTRACTION-3入組的患者中并未包含中國患者，基于前文所述，中國與其他國家的食管癌患者存在諸多差異，因此，納武利尤單抗能否讓中國患者有同樣的獲益，還需要更多數據證實(shí)。

       胃癌三線(xiàn)免疫治療更新要點(diǎn)

       ? 納武利尤單抗單藥，1A類(lèi)證據，I級推薦（依據為ATTRACTION-2 III期研究）；

       ATTRACTION-2 III期研究結果：

       納武利尤單抗組ORR為11.9%，中位應答時(shí)間1.6個(gè)月，療效持久，中位持續緩解時(shí)間長(cháng)達9.8個(gè)月；

       納武利尤單抗2y-OS率顯著(zhù)高于安慰劑（10.6% vs. 3.2%，p＜0.0001），治療緩解的胃癌患者生存更佳，中位OS長(cháng)達26.6個(gè)月；

       納武利尤單抗安全性和耐受性良好，治療相關(guān)不良反應發(fā)生率低且輕微，3/4級發(fā)生率僅10%。

       ? 帕博利珠單抗單藥適用于PD-L1 陽(yáng)性聯(lián)合分數（CPS）≥1的患者，IB類(lèi)證據，II級推薦（依據為KEYNOTE 059研究）。

       KEYNOTE 059研究結果：

       1.帕博利珠單抗用于晚期胃癌/胃食管結合部腺癌（G/GEJ）治療，ORR達11.6%，疾病控制率（DCR）27.0%，中位PFS 2.0個(gè)月，中位OS 5.6個(gè)月，12個(gè)月OS率為23.4%。

       基于以上結果，2017年9月美國食品藥品監督管理局（FDA）批準帕博利珠單抗用于治療PD-L1表達陽(yáng)性且既往治療后進(jìn)展的晚期或轉移性胃癌或GEJ胃癌。

       膽道腫瘤

       ? 一線(xiàn)治療更新要點(diǎn)：

       I級專(zhuān)家推薦（1A 類(lèi)證據）：

       （1）多納非尼

       （2）貝伐單抗（A）聯(lián)合阿替利珠單抗（T）

       1. 多納非尼：mOS達12.1個(gè)月

       本次多納非尼的入選是基于ZGDH3 研究，該研究是多納非尼與索拉非尼的頭對頭比較，相對于索拉非尼，多納非尼更高效低毒，主要研究終點(diǎn)中位OS數據明顯優(yōu)于索拉非尼（12.1 vs 10.3個(gè)月）。

       2. "A+T"首次破冰十年來(lái)肝癌一線(xiàn)格局，成功延長(cháng)OS及PFS

       阿替利珠單抗是PD-L1單抗，貝伐珠單抗則是抗血管生成藥物。兩者聯(lián)合使用的"A+T"方案在2019年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )亞洲大會(huì )（ESMO ASIA）上公布了IMbrave 150研究結果，成為10年前繼索拉非尼在HCC一線(xiàn)取得成功后的首次突破。

       該III期研究納入了未經(jīng)治的晚期HCC患者，隨機分為阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組或索拉非尼組。主要研究終點(diǎn)包括OS及PFS。結果顯示，阿替利珠單抗和貝伐珠單抗組的中位OS較索拉非尼組顯著(zhù)延長(cháng)，為未達到vs 13.2個(gè)月（P=0.0006），降低了42%的死亡風(fēng)險（HR 0.58）。

       另一主要研究終點(diǎn)PFS方面，阿替利珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療組為6.8個(gè)月，而索拉非尼組為4.3個(gè)月（P<0.0001，HR=0.59）。

       ? III級專(zhuān)家推薦（2B類(lèi)證據）：

       （1）侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗/納武利尤單抗

       （2）化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗

       （3）阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗

       ? 二線(xiàn)治療更新要點(diǎn)：

       I級專(zhuān)家推薦：

       （1）卡瑞利珠單抗，2A類(lèi)證據

       （2）阿帕替尼，1A類(lèi)證據

       III級專(zhuān)家推薦（1A 類(lèi)證據）：

       （1）納武利尤單抗聯(lián)合依匹單抗，2A類(lèi)證據

       1. 侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗療效初顯

       侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗已獲FDA批準的突破性療法認定，該聯(lián)合方案的Ⅰb 期研究（KEYNOTE-524）在2020ASCO會(huì )議上更新了最新數據，中位OS達22.0個(gè)月(95% CI ,20.4~NE)， 中位PFS達9.3個(gè)月(95% CI, 7.1~9.7)，ORR達46% (95% CI ,36~56.3) ，CR達11%。

       2020年ASCO-GI會(huì )議報告侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗一線(xiàn)治療不可切除的HCC患者的Ⅰb期研究（Study-117研究），研究者依據 mRECIST 標準評估，總的ORR為76.7%，DCR為96.7%，臨床獲益率（CR+PR+SD 持續時(shí)間超過(guò)23周，CBR）為 83.3%。

       2. 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療，初步數據令人滿(mǎn)意

       一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4或GEMOX方案化療一線(xiàn)治療晚期HCC（肝細胞癌）或膽道腫瘤（BTC）患者全國多中心Ⅱ期研究中，在HCC隊列共有34例可評估的患者。結果顯示，經(jīng)確認的ORR為26.5%，中位PFS為5.5個(gè)月，中位OS尚未達到，目前僅有3例（33.3%）患者出現了疾病進(jìn)展。

       3. 阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗，ORR高達50%

       2018年10月發(fā)表于臨床腫瘤學(xué)雜志中的一項I b期研究結果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線(xiàn)治療晚期肝細胞癌治療的客觀(guān)緩解率（ORR）高達50%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（mPFS）達到7.2個(gè)月，6周的疾病控制率達到93.8%，療效顯著(zhù)。

       我們可以看到消化道腫瘤更新了眾多新方案，且這些新方案的研究結果大部分都是優(yōu)于傳統治療方案。隨著(zhù)近幾年全球新藥的火熱研發(fā)，腫瘤領(lǐng)域可說(shuō)是迎來(lái)不少突破。除了免疫單藥治療之外，國產(chǎn)新藥及免疫+靶向聯(lián)合方案也取得了亮眼的成績(jì)。除此之外，全球仍有多項研究正在開(kāi)展，包括免疫單藥、免疫+靶向、免疫+局部治療、免疫+免疫等，值得期待。希望這些研究能早日得出陽(yáng)性結果，并獲批于臨床，讓更多患者能從中獲益。

       參考文獻：

       1.HUANG J, XU JM, CHEN Y, et al. Phase 3 study of camrelizumab vs chemotherapy for locally advanced/metastatic esophageal cancer: The ESCORT Study. 2019 OESO.

       2.DOI T, PIHA-PAUL SA, JALAL SI, et al. Safety and Antitumor Activity of the AntiProgrammed Death-1 Antibody Pembrolizumab in Patients With Advanced Esophageal Carcinoma.J Clin Oncol, 2018, 36(1): 61-67.

       3.KUDO T, HAMAMOTO Y, KATO K, et al. Nivolumab treatment for oesophageal squamouscell carcinoma: an open-label, multicenter, phase 2 trial.Lancet Oncol, 2017, 18(5): 631-639.

       4.秦叔逵，樊 嘉，等，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南.2020。