近日，《Clinical Cancer Research》在線(xiàn)發(fā)表了CAR-T細胞療法用于晚期肝細胞癌的I期臨床研究結果，這是目前全球公布的首個(gè)靶向于GPC3實(shí)體瘤的CAR-T細胞治療臨床結果，顯示了CAR-T療法在肝細胞癌中的臨床應用潛力。
鮮有的人體試驗的積極結果
在人體內，GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖3)是一種錨定在細胞膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖的家族成員之一。GPC3在多種實(shí)體腫瘤中高表達，而在成年人的正常組織中含量極少。研究表明，腫瘤細胞中高水平表達的GPC3與肝癌患者的預后差有關(guān)?；诖?，GPC3被認為是具有相當潛力的腫瘤治療靶標。
通常，CAR-T療法需要先從患者體內采集充足的自身免疫細胞，將采集的細胞進(jìn)行基因改造后回輸到患者體內進(jìn)行治療。在開(kāi)篇提到的臨床中，研究人員首先成功制備了CAR-GPC3 T細胞，對13名入組患者展開(kāi)了治療。
經(jīng)治療的患者在6個(gè)月、1年和3年時(shí)的總生存率分別為50.3%、42.0%、10.5%；13名患者中觀(guān)察到了2例部分應答，兩名患者的目標病變表現出明顯的萎縮；其中一名患者疾病未進(jìn)一步進(jìn)展，并且生存期達到了44.2個(gè)月。
在治療安全性方面，分別在13例、12例和9例患者中觀(guān)察到發(fā)熱，淋巴細胞計數減少和細胞因子釋放綜合征（CRS）；CRS（1/2級）在8例患者中是可逆的，一名患者經(jīng)歷了5級CRS，沒(méi)有患者出現3/4級神經(jīng)**。
在公開(kāi)的臨床結果中，尤其值得注意的是，在該研究的治療和隨訪(fǎng)過(guò)程中，研究人員觀(guān)察到了CAR-GPC3 T細胞在晚期肝細胞患者中擴增和抗腫瘤活性的早期跡象。這對于CAR-T在實(shí)體瘤領(lǐng)域的研究而言，是鮮有的人體試驗的積極結果。
全球獲批的兩款CAR-T療法
2017年，CAR-T療法治療領(lǐng)域取得了突破，諾華的CTL019及Kite制藥的KTE-C10經(jīng)FDA批準先后上市。
諾華的CTL019的商品名為Kymriah，首次獲批適應癥為罹患B細胞前體急性淋巴性白血病(ALL)，且病情難治或出現兩次及以上復發(fā)的25歲以下患者。2018年5月，Kymriah的第二個(gè)適應癥即復發(fā)或難治性(r/r)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)獲得了FDA批準。Kite制藥KTE-C10商品名為Yescarta，首次獲批適應癥為用于治療其他療法無(wú)效或既往至少接受過(guò)2種方案治療后復發(fā)的特定類(lèi)型的成人大B細胞淋巴瘤患者。
截至目前，這兩款CAR-T療法尚未在我國獲批上市。2019年底，諾華CAR-T療法CTL019在國內獲得了我國的臨床試驗默示許可，申請適應癥為復發(fā)性或難治性侵襲性B-細胞非霍奇金淋巴瘤。
優(yōu)先布局血液系統腫瘤
除了已獲批的適應癥之外，諾華CTL019在研的適應癥包括了在非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等；Kite制藥KTE-C10斬獲的FDA突破性藥物資格認定也都是集中在了血液腫瘤領(lǐng)域。
從目前兩款已上市CAR-T療法的臨床發(fā)展路徑來(lái)看，血液系統腫瘤是這種新型細胞療法的優(yōu)先布局領(lǐng)域，眾多的后來(lái)者也紛紛瞄準了血液系統腫瘤。
鮮有實(shí)體瘤治療成功的人體試驗
血液腫瘤僅占人體全部腫瘤的大約1/10，患者數量眾多的腫瘤治療需求是實(shí)體瘤。然而，CAR-T療法用于實(shí)體瘤的治療目前似乎仍然存在著(zhù)不可逾越的障礙。作為全球首款CAR-T療法成功上市的開(kāi)發(fā)公司，2019年12月底，諾華表示放棄CAR-T療法用于實(shí)體瘤治療的研究計劃。
實(shí)際上，自CAR-T療法誕生以來(lái)，讓這種充滿(mǎn)希望的療法能夠應用在實(shí)體瘤上一直就是研究人員努力的方向。然而，與血液系統腫瘤相比，實(shí)體瘤發(fā)生部位不像血液系統散布全身，CAR-T細胞用于實(shí)體瘤治療面臨的首要問(wèn)題是腫瘤組織的浸潤屏障，即如何抵達實(shí)體瘤病灶并浸潤到腫瘤內部；同時(shí)，實(shí)體瘤內部復雜的免疫微環(huán)境也對CAR-T細胞產(chǎn)生抑制。
到目前為止，全球范圍內的CAR-T療法研究都鮮有實(shí)體瘤治療成功的人體試驗。因此，CAR-T療法應用于實(shí)體瘤的治療尚待突破。
靶向GPC3肝癌的CAR-T療法臨床開(kāi)發(fā)
據統計，目前全球基于CAR-T療法用于肝癌治療的臨床開(kāi)發(fā)項目共計19項，其中的15項來(lái)自中國研究人員，治療靶點(diǎn)覆蓋了GPC3、CD147等，且大多數的靶點(diǎn)均為GPC3。
需要說(shuō)明的是，開(kāi)篇提到的臨床研究入組患者為13例，樣本數量少。對于CAR-GPC3-T細胞療法的有效性及安全性尚需要更大樣本的臨床驗證。
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