近日，全球頂尖科學(xué)期刊《Cell》雜志發(fā)表了一篇名為《Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with COVID-19》的文章，基于腎素-血管緊張素系統(RAAS)與目前COVID-19感染的分析，提供了一種抗擊新冠肺炎感染的全新思路：通過(guò)人工補充ACE2的方式或抑制RAAS激活重建RAAS網(wǎng)絡(luò )的平衡。
腎素-血管緊張素系統與ACE2
腎素-血管緊張素系統(RAAS)是體內重要的血壓調節系統，它包括腎素、血管緊張素轉化酶(ACE)、血管緊張素原、血管緊張素(Ang)和血管緊張素受體(AT-R)。
作為RAAS中的一種關(guān)鍵調節酶，ACE2能夠將血管緊張素II降解為血管緊張素-（1-7），從而減輕其對血管收縮、鈉潴留和纖維化的影響。在體內，ACE2廣泛表達于包括心臟和腎 臟等多個(gè)器官，覆蓋了SARS-CoV-2的主要靶細胞。值得注意的是，在機體正常條件下，體內可溶性ACE2水平較低，ACE2發(fā)揮的作用相對較小，但在某些臨床狀態(tài)下可能上調。
2019-nCoV病毒進(jìn)入細胞的機制
2月3日，《自然》以"加快評審文章"形式在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院武漢病毒研究所石正麗團隊關(guān)于新型冠狀病毒（2019-nCoV）的研究論文。文中確認2019-nCoV進(jìn)入細胞的路徑與SARS冠狀病毒一樣，即通過(guò)ACE2細胞受體。
具體來(lái)說(shuō)，2019-nCoV病毒的S蛋白是決定其感染性的主要決定因素，S蛋白和ACE2的相互作用促進(jìn)了宿主細胞的SARS-CoV-2入侵。 SARS-CoV-2 S蛋白的結構與SARS-CoV S蛋白的結構高度相似，并且較后者與ACE2結合的親和力更強，新冠病毒可以有效利用ACE2作為細胞侵入受體，從而可能促進(jìn)人與人之間的傳播。
SARS-CoV-2病毒感染的假設
目前在體外細胞培養的試驗中已經(jīng)證實(shí)，持續的病毒感染和復制有助于減少細胞膜ACE2的表達；在某些病毒感染的臨床前模型中，通過(guò)注射重組ACE2恢復正常水平似乎逆轉了破壞性肺損傷過(guò)程，并安全地降低了血管緊張素II水平。
在人體內，目前存在一種未經(jīng)證實(shí)的假設，即SARS-CoV-2在初期與ACE2結合，病毒復合物以?xún)韧痰姆绞竭M(jìn)入肺部細胞后，細胞膜表面的ACE2進(jìn)一步下調，導致血管緊張素II無(wú)對抗性積聚。肺內ACE2活性下調有助于最初中性粒細胞對細菌內毒素的浸潤，并可能導致未對抗的血管緊張素II積累和局部RAAS激活。
事實(shí)上，在實(shí)驗性小鼠模型中，暴露于SARS-CoV-1 S蛋白誘導的急性肺損傷受到了RAAS系統阻斷的限制，這為當前SARS-CoV-2感染治療方案的開(kāi)發(fā)提供了參考。
COVID-19患者治療方案新思路
基于這種假設，目前用于COVID-19患者治療方案開(kāi)發(fā)有了新思路，在ClinicalTrials上已經(jīng)登記了3項與RAAS有關(guān)的、基于上述假設的臨床試驗。
第一項治療方案（NCT04287686）是直接給患者注射ACE2，通過(guò)與體內病毒結合降低病毒進(jìn)度細胞的幾率。目前這項開(kāi)放性、隨機、對照臨床研究還處于早期階段，旨在獲得rhACE2用于COVID-19患者治療或對照患者的初步生物學(xué)、生理學(xué)和臨床數據，以確定是否需要進(jìn)行后續的2B期試驗。
資料來(lái)源：ClinicalTrials
另外兩項研究均是利用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥氯沙坦阻斷RAAS系統激活，重建RAAS網(wǎng)絡(luò )平衡。氯沙坦用于COVID-19感染患者治療研究的兩項多中心、雙盲的2期臨床試驗，其中一項（NCT04312009）針對對需要住院治療的COVID-19感染患者進(jìn)行隨機1:1至每日氯沙坦或安慰劑治療7天，擬招募200名受試者，實(shí)驗組每天口服25mg的氯沙坦；另外一項（NCT04311177）針對院外治療的COVID-19感染患者隨機1:1給予氯沙坦或安慰劑治療10天，擬招募516名受試者，實(shí)驗組每天口服25mg的氯沙坦。
從本質(zhì)上來(lái)看，這些前沿性的研究都是用于評估COVID-19中RAAS調節劑型的安全性和有效性，為當前抗擊新冠肺炎提供有效的治療方案。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運工，專(zhuān)注于制藥圈內的陰晴冷暖。
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