據今年新出的腫瘤報告顯示，腎癌發(fā)病率正在逐年升高。全球每年新發(fā)病人數高達73820人，每年大約有14770人死于腎癌。目前，腎癌已經(jīng)成為男性第六大腫瘤和女性第八大腫瘤。
由于腎 臟位置隱匿，腎癌患者早期癥狀多變且不明顯，因此難以做到早發(fā)現、早診斷。20%~30%的患者就診時(shí)即為晚期腎癌，已出現遠處轉移。此時(shí)手術(shù)已不能根治。而且腎癌對化療的敏感性不高，往往不能達到延長(cháng)生命的目的。因此，探究腎癌有效的診療手段一直是研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
隨著(zhù)對腫瘤免疫學(xué)認識的不斷加深，新的免疫療法進(jìn)入人們的視線(xiàn)：程序性死亡分子-1（PD-1）和程序性死亡分子配體-1（PD-L1）抑制劑為主的特異性靶向免疫治療。其中PD-1抑制劑代表藥物納武利尤單抗（Nivolumab）在腎癌的治療研究中取得突破進(jìn)展。近期就有兩款PD-1"組合拳"療法獲得了令人振奮的研究數據，因此順利通過(guò)了FDA的上市批準。我們一起來(lái)看看這兩套"組合拳"。
1. Keytruda+阿西替尼
2019年4月19日，FDA批準了PD-1抗體Keytruda聯(lián)合阿西替尼一線(xiàn)用于晚期腎細胞癌患者。這是第一個(gè)獲批的PD-1抗體+靶向聯(lián)合療法，開(kāi)啟了"免疫+靶向"治癌的時(shí)代。
K藥大家都非常熟悉了，是默沙東公司開(kāi)發(fā)的一款代表性的抗PD-1單克隆抗體。阿西替尼是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一款VEGFR抑制劑，它能夠抑制VEGFR1-3的活性，通過(guò)抑制血管增生限制腫瘤的生長(cháng)。該藥已經(jīng)獲得FDA批準作為二線(xiàn)療法治療腎癌。用于治療舒尼替尼耐藥的晚期腎癌患者，并且比舒尼替尼具有更低的肝 臟**。
此次獲批是基于一項KEYNOTE-426的隨機雙盲試驗。這項III期臨床試驗共招募了861例未經(jīng)系統治療的晚期腎癌患者，隨機分為兩組: 432位患者接受Keytruda（200mg，3周一次）+阿西替尼（5mg，一天兩次）治療；429位接受腎癌一線(xiàn)標準治療藥物舒尼替尼治療。
結果：
ORR（客觀(guān)緩解率，即影像證明腫瘤病灶縮小30%以上）：K藥+阿西替尼對比舒尼替尼為59.3% VS 35.7%, K藥聯(lián)合阿西替尼組高出了20%多！
PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）：K藥+阿西替尼對比舒尼替尼為15.1個(gè)月 VS 11.1個(gè)月（HR=0.69，95% CI 0.57～0.84，P=0.0001）；K藥+阿西替尼顯著(zhù)提高了患者的PFS；
1年OS（生存率）：K藥+阿西替尼對比舒尼替尼為89.9% VS 78.3%（HR=0.53，95% CI 0.38～0.74，P＜0.0001）。
預定的中期分析結果表明，K藥+阿西替尼組合療法將患者死亡風(fēng)險降低了47%。
安全性，K藥+阿西替尼發(fā)生3級以上藥物不良反應的概率為62.9％，舒尼替尼組為58.1％。聯(lián)合治療組不良反應稍高于舒尼替尼組。
綜上，K藥聯(lián)合阿西替尼作為腎細胞癌的一線(xiàn)治療，與舒尼替尼標準治療相比，無(wú)論在客觀(guān)緩減率、中位無(wú)進(jìn)展生存期，還是一年生存率方面都大大提高。
2. Avelumab+阿西替尼
2019年5月14日，FDA再次批準阿韋魯單抗（俗稱(chēng)A藥，avelumab）聯(lián)合阿西替尼用于晚期腎癌的一線(xiàn)治療。
聯(lián)合治療組比舒尼替尼組延長(cháng)了總體中位PFS（13.8 VS 8.4個(gè)月； HR，0.69），具有統計學(xué)意義。在PD-L1陽(yáng)性患者中，聯(lián)合治療組和舒尼替尼組的客觀(guān)緩解率分別為55.2%和25.5%。聯(lián)合治療組中IMDC（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium）低危、中危和高?；颊叩目陀^(guān)緩解率分別為68.1%、51.3%和30.6%，而舒尼替尼單藥組客觀(guān)緩解率分別為37.5%、25.4%和11.3%。雖然目前未得到OS數據，但兩組不良反應發(fā)生率接近，且主要為高血壓。
3.Bavencio+阿西替尼
2019年5月，美國FDA批準Bavencio(B藥)聯(lián)合阿西替尼一線(xiàn)治療晚期腎細胞癌患者。
此次獲批是基于一項隨機、多中心、開(kāi)放標簽的JAVELIN Renal 101研究。試驗共入組886例未經(jīng)治療的晚期腎癌患者，隨機分組，分別接受以下兩種治療：A組：B藥靜脈滴注每次10mg /kg，每2周一次+阿西替尼每次5mg，每日2次(N=442)。對阿西替尼耐受、且連續2周無(wú)2級或以上阿西替尼相關(guān)不良反應的患者可增加至7 mg，隨后增加至10 mg，每日兩次。
B組：舒尼替尼每日一次，每次50mg，連續服用4周，然后停用2周(N=444)，持續治療直到疾病進(jìn)展或出現不可耐受的**反應。 本次試驗主要觀(guān)察終點(diǎn)為PFS和ORR。
試驗結果表明，兩組患者（B藥+阿西替尼組 VS 舒尼替尼組）的中位PFS為13.8個(gè)月 VS 8.4個(gè)月，ORR為51.4% VS 25.7%，CR為3.4% VS 1.8%，PR為48% VS 24%。B藥+阿西替尼組與舒尼替尼組相比，取得了良好的療效。
綜上可知，晚期腎癌的一線(xiàn)治療，將從靶向藥物主導的時(shí)代逐漸進(jìn)入靶向與免疫"組合拳"療法時(shí)代。對于腎癌患者來(lái)說(shuō)實(shí)在是個(gè)好消息！
參考文獻：
https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm636395.htm；
RobertJ. Motzer, et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine;
Merck's Bavencio joins first-line kidney cancer face-off.
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