2018年，全球糖尿病用藥市場(chǎng)的規模約為450億美元，同比增速僅為1.5%。在整體增速疲軟的大背景下，GLP-1受體激動(dòng)劑的全球市場(chǎng)快速擴容，年均復合增長(cháng)率達到了35.7%，成為整個(gè)糖尿病用藥市場(chǎng)的增長(cháng)引擎。這類(lèi)藥物擁有降糖效果強、低血糖風(fēng)險低、減肥效果及心血管受益等多重臨床優(yōu)勢，是潛力的降糖藥物。
相比之下，目前我國國內公立醫院的主流用藥仍然為價(jià)格相對低廉的胰島素和口服降糖藥，兩者合計占比超過(guò)98%。隨著(zhù)國產(chǎn)產(chǎn)品的不斷上市及醫保對這類(lèi)產(chǎn)品的買(mǎi)單，GLP-1受體激動(dòng)劑產(chǎn)品在國內的放量增長(cháng)是值得期待的。
5 月初，國家藥品監督管理局官網(wǎng)顯示，由豪森藥業(yè)自主研發(fā)的國產(chǎn)1類(lèi)創(chuàng )新藥聚乙二醇洛塞那肽注射液通過(guò)優(yōu)先審評審批程序批準上市。作為首個(gè)獲批上市的國產(chǎn)長(cháng)效GLP-1制劑，洛塞那肽的上市為國內的糖尿病患者提供了兼具長(cháng)效降糖效果與性?xún)r(jià)比的新選擇。
除了豪森洛塞那肽之外，國內已獲批上市的GLP-1 受體激動(dòng)劑還有兩款長(cháng)效產(chǎn)品艾塞那肽微球、度拉糖肽及4款短效產(chǎn)品艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、利司那肽。
GLP-1受體激動(dòng)劑全球市場(chǎng)銷(xiāo)售格局
2005年，全球首個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑阿斯利康的艾塞那肽獲批上市。截至目前，FDA共批準了7款GLP-1受體激動(dòng)劑產(chǎn)品，包括了3款短效劑型（艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽）及4款長(cháng)效劑型（艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽）。
2018年，全球GLP-1受體激動(dòng)劑及復方制劑的市場(chǎng)規模約為88.27億美元，同比增長(cháng)25.7%。2018年全球市場(chǎng)的銷(xiāo)售數據顯示，短效產(chǎn)品（包括復方制劑）市場(chǎng)占比為50.83%，長(cháng)效產(chǎn)品占比49.17%，二者勢均力敵，各自占據了GLP-1產(chǎn)品市場(chǎng)的半壁江山。
不過(guò)，這種格局注定要發(fā)生變化，來(lái)得可能比預想的還要快。
首先，單品的銷(xiāo)售數據顯示，諾和諾德短效產(chǎn)品利拉魯肽以40.27億美元的成績(jì)拿下年度銷(xiāo)售冠軍；不過(guò)，以34.02億美元銷(xiāo)售額拿下亞軍的禮來(lái)長(cháng)效產(chǎn)品度拉糖肽來(lái)勢兇猛，同比大幅增長(cháng)58%，成為GLP-1長(cháng)效產(chǎn)品市場(chǎng)的主要驅動(dòng)力，增長(cháng)速度完全碾壓利拉魯肽，后者的增長(cháng)率僅為5%。
其次，2017年底獲批上市的長(cháng)效產(chǎn)品索馬魯肽較度拉糖肽表現出了更佳的降糖減重效果，是目前全球的GLP-1受體激動(dòng)劑，初生牛犢，同樣出自諾和諾德公司，接棒利拉魯肽，未來(lái)增長(cháng)潛力超過(guò)禮來(lái)度拉糖肽。
另外，值得一提的是，除了注射劑型，諾和諾德正在開(kāi)發(fā)一天服用一次的索馬魯肽口服劑型，已經(jīng)于今年3月向FDA提交了上市申請。相對于已上市的眾多GLP-1注射劑產(chǎn)品而言，口服索馬魯肽將憑借更優(yōu)的患者依從性體驗與療效優(yōu)勢顛覆目前GLP-1受體激動(dòng)劑的市場(chǎng)格局。
尺有所短 寸有所長(cháng)
回顧2005年以來(lái)GLP-1受體激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)歷程，需要頻繁注射給藥的短效產(chǎn)品，其患者依從性體驗差的天然缺陷驅動(dòng)著(zhù)產(chǎn)品向長(cháng)效的方向發(fā)展。然而，尺有所短，寸有所長(cháng)，短效產(chǎn)品也有著(zhù)自身的臨床優(yōu)勢。
概括而言，短效產(chǎn)品對胃排空的作用更強，能夠顯著(zhù)促進(jìn)患者餐后胰島素的分泌，從而能夠較好的控制餐后血糖，不良反應緩解緩慢; 長(cháng)效產(chǎn)品在體內半衰期長(cháng)、血藥濃度穩定，能夠顯著(zhù)促進(jìn)患者空腹胰島素的分泌，對于空腹血糖的控制更加具備優(yōu)勢，不良反應緩解較快。
長(cháng)效知多少
作為首款國產(chǎn)長(cháng)效產(chǎn)品，豪森藥業(yè)洛塞那肽主肽鏈由39個(gè)氨基酸組成，結構與艾塞那肽相似，主肽鏈以賴(lài)氨酸為接頭，在半胱氨酸位點(diǎn)經(jīng)兩分支型的活化聚乙二醇修飾得到。與艾塞那肽相比，聚乙二醇洛塞那肽能進(jìn)一步抵抗DPP-4等酶的快速降解，藥物**及免疫原性更低，半衰期更長(cháng)。
聚乙二醇洛塞那肽結構
除了聚乙二醇修飾之外，已上市的長(cháng)效產(chǎn)品通過(guò)不同的方式實(shí)現長(cháng)效作用。
長(cháng)效艾塞那肽采取的方式是通過(guò)制備高分子材料的緩釋微球，將艾塞那肽包封其中，藥物在人體內緩慢釋放，以達到一周注射一次的效果，從而增強患者的依從性。
阿必魯肽由兩個(gè)具有DPP-4抵抗作用的GLP-1類(lèi)似物串聯(lián)拼接后，與重組人血清白蛋白綴和，降低腎 臟過(guò)濾效果實(shí)現長(cháng)效。
度拉糖肽屬于融合蛋白，肽鏈C端與人體抗重鏈段IgG4-Fc可結晶蛋白片段N端通過(guò)小肽分子鏈連接而來(lái)，并進(jìn)行特定的氨基酸位點(diǎn)修飾實(shí)現長(cháng)效。
索馬魯肽與天然GLP-1有94%的同源性，在內源性GLP-1的基礎上，34位Lys替換為Arg，并在26位Lys綴合18碳脂肪酸鏈，同時(shí)將8位Ala替換為氨基異丁酸后獲得。脂肪酸側鏈會(huì )與血清白蛋白發(fā)生更強的非共價(jià)鍵作用，減少了腎 臟對藥物的清除作用。另外，8位Ala可以抵抗DPP-4對索馬魯肽分子的降解。
趨勢
根據EvaluatePharma作出的預測，在長(cháng)效產(chǎn)品度拉糖肽以及索馬魯肽的驅動(dòng)下，2022年全球GLP-1受體激動(dòng)劑的市場(chǎng)規模將超過(guò)120億美元。這種增長(cháng)趨勢也將延伸至國內，隨著(zhù)國內外產(chǎn)品的不斷上市以及醫保對更多新產(chǎn)品的接納，我國的糖尿病用藥市場(chǎng)格局將重構，GLP-1受體激動(dòng)劑產(chǎn)品擴容，成為重要的增長(cháng)引擎。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運工，專(zhuān)注于制藥圈內的陰晴冷暖。
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