2018年8月， 全球首款 siRNA（small interfering RNA，小干擾RNA） 藥物即Alnylam公司的Onpattro （Patisiran）由FDA批準上市，用于由 hATTR 引起的多發(fā)性神經(jīng)病患者的治療。
Onpattro是全球第一例依據諾貝爾獎成果 RNA 干擾技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥物，1998 年，Andrew Fire和Craig Mello在線(xiàn)蟲(chóng)中首次揭示了RNAi現象，并憑借這一發(fā)現于2006年獲得了諾貝爾生理學(xué)獎，到 2018 年首個(gè) siRNA 藥物的獲批，歷時(shí)20年的時(shí)間。Onpattro 的獲批，標志著(zhù)RNAi藥物領(lǐng)域的重大突破，小核酸藥物終見(jiàn)曙光。
技術(shù)突破成就的全球首款siRNA藥物
據統計，在人體內的疾病相關(guān)蛋白中，大約超過(guò)80%的蛋白質(zhì)不能被目前常規的小分子藥物以及生物大分子制劑所靶向，屬于不可成藥蛋白。旨在通過(guò)基因的表達、沉默等功能治療疾病的基因治療被業(yè)界認為是繼化學(xué)小分子藥物、生物大分子藥物之后的第三代治療藥物，這種療法在基因水平上實(shí)現對疾病的治療，不受不可成藥蛋白的制約。作為基因治療中RNA藥物最主流的類(lèi)型，siRNA 藥物是從 mRNA 的水平對疾病進(jìn)行治療，相比化學(xué)小分子藥物及生物大分子藥物在蛋白質(zhì)水平的治療具有更高的效率。
2004 年，美國Opko 公司開(kāi)發(fā)的siRNA 藥物Bevasiranib開(kāi)展了用于濕性老年黃斑變性治療的臨床試驗，這是全球首次與siRNA 相關(guān)的臨床實(shí)驗。隨后，包括輝瑞、賽諾菲、羅氏及默沙東等在內的眾多全球制藥巨頭紛紛加入到了siRNA 藥物的開(kāi)發(fā)隊列中。
不幸的是，Bevasiranib項目的開(kāi)發(fā)因臨床效果欠佳而折戟于III 期臨床中，其他后來(lái)者也未能幸免。究其原因，RNAi藥物內在的靶向性差、脫靶效應及穩定性問(wèn)題是影響其療效的最主要制約因素，諸多因素導致這類(lèi)藥物治療的效果遠不及預期，同時(shí)還伴隨著(zhù)嚴重的無(wú)法克服的藥物不良反應。
從技術(shù)需求的角度而言，靜注后的siRNA易被核酸酶降解、腎清除率高、細胞攝取效率差，臨床應用受到限制， siRNA 藥物的成功有賴(lài)于藥物遞送系統技術(shù)的發(fā)展，尤其是能夠將RNAi 安全、高效地轉運至機體特定治療靶位的遞送載體技術(shù)。
作為全球首個(gè)獲批上市的 siRNA藥物， Patisiran 采用的LNP 給藥系統將 RNAi 藥物閉合包裹于脂質(zhì)體內，可通過(guò)靜脈注射的方式給藥，脂質(zhì)體的包裹大大提高了藥物的穩定性以及對肝 臟組織的靶向性，可以保證 siRNA 不被腎 臟過(guò)濾清除，在血液循環(huán)的過(guò)程中逐漸被肝 臟組織靶細胞所攝取，這是 Patisiran 克服上述主要制約因素進(jìn)而獲批上市的關(guān)鍵所在。
全球在研siRNA 藥物進(jìn)度概覽
2013 年初，羅氏和Isis 達成一項3.92 億美元的RNAi 藥物交易，2014 年初又支付4.5 億美元收購RNAi 專(zhuān)業(yè)研究公司Santaris；2014 年，賽諾菲以7 億美元收購了小核酸藥企Alnylam 12%股份。
種種跡象顯示，技術(shù)發(fā)展帶來(lái)的變革逐漸使得RNAi 藥物的開(kāi)發(fā)走出了發(fā)展初期的寒冬，相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)又逐步成為資本熱捧的領(lǐng)域。截至目前，全球已經(jīng)有多款 siRNA 藥物處于臨床階段，在Onpattro之后，Alnylam公司用于急性肝卟啉癥治療的Givosiran 、Quark/蘇州瑞博生物合作開(kāi)發(fā)的視神經(jīng)病變治療藥物QPI-1007及Quark在研藥物QPI-1002用于急性腎損傷適應癥都具備成為后續獲批上市品種的潛力。
國內進(jìn)展最快的siRNA 在研藥物
在國內，作為生物醫藥創(chuàng )新領(lǐng)域的前沿，RNA干擾藥物已經(jīng)被列入到《"十三五"生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規劃》重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域。
目前，國內siRNA 在研藥物進(jìn)展最快的當屬視神經(jīng)保護的創(chuàng )新藥物 QPI-1007。該在研藥物是一種人工合成的 siRNA，由蘇州瑞博生物與美國Quark制藥共同開(kāi)發(fā)，按照合作協(xié)議，蘇州瑞博生物擁有該藥物在中國及亞洲（少數特定國家除外）的開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)權益。
QPI-1007通過(guò)暫時(shí)抑制促凋亡蛋白半胱天冬酶 2 的表達擬實(shí)現用于非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(NAION)的治療，同時(shí)具有青光眼的治療潛力。QPI-1007 的全球關(guān)鍵性 II/III 臨床研究 QRK207，是針NAION的國際多中心臨床試驗，目前已在國內完成了首例受試者給藥，該項臨床研究是在我國進(jìn)行的首個(gè) siRNA 藥物臨床試驗，具有里程碑時(shí)的意義。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運工，專(zhuān)注于制藥圈內的陰晴冷暖。
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