在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，總生存期（OS）始終是衡量藥物療效的“金標準”。這一指標直接關(guān)聯(lián)患者“活得更久”的核心需求，是藥物臨床價(jià)值最直觀(guān)的體現。
但基于客觀(guān)現實(shí)——為讓患者更快用上新藥，過(guò)去十余年間，FDA在加速審批通道中，頻繁允許腫瘤藥物采用替代終點(diǎn)加速審批：
包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀(guān)緩解率（ORR）乃至微小殘留病灶（MRD）等。
這種監管靈活性確實(shí)加快了藥物上市節奏，讓不少身處絕境的患者提前獲得治療機會(huì )；當然，也有越來(lái)越多藥企借助這一機制，加速推動(dòng)藥物上市以搶占市場(chǎng)。
只是如今，依賴(lài)替代終點(diǎn)的研發(fā)路徑，難度正不斷加大。
日前，FDA發(fā)布《腫瘤臨床試驗中總生存期評估方法指南草案》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《草案》），首次系統提出OS在隨機對照試驗中的統計設計與監管考量。
該《草案》明確：在可行的情況下，總生存期應作為臨床試驗的主要終點(diǎn)；即便OS不被設為主要終點(diǎn)，藥企也必須收集并提交完整的生存數據，以此支撐藥物安全性與療效的最終評價(jià)。
若該草案最終通過(guò)并實(shí)施，意味著(zhù)腫瘤藥物的研發(fā)門(mén)檻將進(jìn)一步提升：藥企需更聚焦于OS這一核心指標，研發(fā)設計與數據收集的嚴謹性、復雜性也將隨之增加。
FDA的新態(tài)度
FDA出臺《草案》背后，旨在從臨床試驗設計、數據收集到上市后監管的全鏈條，強化OS的核心地位。
首先，FDA明確要求：所有支持藥物或生物制品上市申請的隨機對照腫瘤臨床試驗，無(wú)論OS是否被設為主要療效終點(diǎn)，均必須納入OS評估。即便是此前因特殊情況以MRD（微小殘留病灶）為主要終點(diǎn)的腫瘤試驗，也需同步收集并分析OS數據，不能再以MRD的短期改善為由，忽視對患者長(cháng)期生存數據的追蹤。
更關(guān)鍵的是，指南首次將OS正式定義為“預先制定的安全重點(diǎn)”，并從試驗設計到數據整理提出了嚴格要求。這意味著(zhù)，在臨床試驗設計階段，研究團隊就需科學(xué)選擇分層檢驗方法、明確雙盲試驗設計細節，通過(guò)嚴謹的方案設計避免數據失真，從而更準確地收集OS結果。
在數據標準層面，FDA強制要求OS數據必須“充分成熟”——即必須覆蓋疾病的中位生存期，杜絕因隨訪(fǎng)時(shí)間不足導致的誤判。這一規定明確禁止藥企為急于得出結論而縮短隨訪(fǎng)時(shí)間，避免因數據不成熟引發(fā)假陽(yáng)性或假陰性結果，確保OS數據能真實(shí)反映藥物對患者生存的影響。
而最具約束力的措施在于上市后監管，基于替代終點(diǎn)通過(guò)加速審批上市的藥物，其上市后確證性試驗必須以OS為核心驗證指標，若未達標將面臨退市風(fēng)險。
此外，FDA在臨床試驗設計上也做了補充限制，尤其是對交叉設計的使用進(jìn)行嚴格約束，僅允許在“缺乏有效治療手段的后線(xiàn)治療”場(chǎng)景中采用交叉設計，且需預設敏感性分析以排除干擾因素——這進(jìn)一步壓縮了藥企通過(guò)試驗設計“美化”數據的空間。
顯然，FDA此次對OS的監管強化，并非單一政策調整，而是經(jīng)過(guò)全方位準備的系統性改革，旨在倒逼腫瘤藥物研發(fā)回歸以患者生存獲益為核心的本質(zhì)。
并不意外的趨勢
FDA的監管收緊并不讓人意外。
過(guò)去，FDA對臨床終點(diǎn)OS的監管相對“放松”，這導致在腫瘤適應癥領(lǐng)域，不少藥物即便初始設定以OS為主要終點(diǎn)，最終也能憑借無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀(guān)緩解率（ORR）等次要替代終點(diǎn)成功上市。
這種“曲線(xiàn)獲批”的路徑成了行業(yè)內的常見(jiàn)操作，而在加速審批通道中，替代終點(diǎn)的使用更為普遍。部分藥企甚至鉆了加速審批的空子：將更多精力放在優(yōu)化替代終點(diǎn)數據上，卻滯后啟動(dòng)確認性試驗，甚至不開(kāi)展確認性試驗，并未真正追求患者的生存獲益。
據統計，2013-2017年期間，通過(guò)加速審批上市的46款抗癌藥中，僅63%成功轉為常規批準，且僅43%在驗證性試驗中顯示出臨床獲益。這意味著(zhù)，近一半藥物未能通過(guò)OS驗證——患者雖用上了新藥，卻未獲得真正的生存改善。
同樣值得警惕的是，2024年美國癌癥研究協(xié)會(huì )大會(huì )上展示的數據更令人擔憂(yōu)：半數以上（57%）的腫瘤藥物在獲得加速審批后的五年隨訪(fǎng)中，并未顯示出OS層面的臨床獲益。
若繼續依賴(lài)替代終點(diǎn)“快速放行”藥物，會(huì )導致更多“數據好看”但無(wú)法為患者帶來(lái)生存獲益的藥物流入市場(chǎng)——這不僅浪費醫療資源，還可能讓患者承受不必要的藥物毒性風(fēng)險?；谶@一邏輯，FDA收緊監管其實(shí)是必然選擇。
事實(shí)上，過(guò)去幾年，FDA對OS的要求已在逐步提高。當然，這并不意味著(zhù)FDA希望放緩新藥上市節奏，而是旨在強化OS作為腫瘤藥物審批的“金標準”，更本質(zhì)的是回歸“以患者為中心”的監管核心。
值得關(guān)注的是，FDA在草擬文件中也明確表述：仍會(huì )保留“快速通道”的靈活性，但需確保藥物最終能為患者帶來(lái)真實(shí)的生存獲益。歸根結底，FDA對OS的堅持，本質(zhì)上是對患者生命的尊重。
此外，針對OS作為主要終點(diǎn)的具體認定標準，FDA還開(kāi)放了討論通道，尋求社會(huì )各界對腫瘤藥物審批的差異化建議，旨在通過(guò)多方參與提升政策制定的科學(xué)性與適用性。
行業(yè)新一輪洗牌？
無(wú)論如何，FDA對腫瘤藥物審批的態(tài)度調整，大概率將引發(fā)行業(yè)新一輪洗牌。
市場(chǎng)對這一政策變化的整體態(tài)度可概括為“謹慎但不悲觀(guān)”——既擔憂(yōu)短期挑戰，也期待長(cháng)期行業(yè)價(jià)值的提升。
“謹慎”的核心顧慮集中在藥物研發(fā)成本與周期的雙重上升。OS評估需覆蓋疾病的中位生存期，而不同癌癥的中位生存期差異顯著(zhù)：例如肺癌中位OS約3年，這意味著(zhù)后續藥物隨訪(fǎng)需至少3年以上；乳腺癌等生存期更長(cháng)的適應癥，隨訪(fǎng)時(shí)間可能更久。這將導致新藥上市周期延長(cháng)數年，既打亂企業(yè)的商業(yè)化布局節奏，也可能降低患者對新藥的期待。
更棘手的是成本問(wèn)題。OS數據收集涉及長(cháng)期隨訪(fǎng)、各類(lèi)事件核實(shí)等工作，還需進(jìn)行分層調整以排除干擾因素，試驗設計也需優(yōu)化以避免交叉設計導致的數據失真——這些環(huán)節都會(huì )大幅增加研發(fā)投入。據估算，單個(gè)臨床試驗成本可能上升30%甚至更多，這對資金儲備有限的中小Biotech而言，壓力尤為突出。
而“不悲觀(guān)”的觀(guān)點(diǎn)，則源于對行業(yè)長(cháng)期健康發(fā)展的期待。一方面，OS評估標準的明確，能減少因依賴(lài)替代終點(diǎn)（如PFS、ORR）引發(fā)的“藥物漏洞”，避免企業(yè)通過(guò)調整替代終點(diǎn)判定標準來(lái)“美化”數據；另一方面，強化OS結果要求，能推動(dòng)藥物研發(fā)回歸“以患者生存獲益為核心”的本質(zhì)，有助于提升患者、醫生及機構對創(chuàng )新藥的信任。此外，樂(lè )觀(guān)者也注意到，FDA并未采取“一刀切”的監管方式，而是為行業(yè)留足了靈活度：對于缺乏有效治療手段的后線(xiàn)治療，仍允許使用交叉設計；針對罕見(jiàn)腫瘤等特殊場(chǎng)景，也保留了進(jìn)一步探討的空間。
值得注意的是，若FDA正式推行以OS為核心的審批條例，Biotech與BigPharma受到的影響將呈現明顯分化。
對中小Biotech而言，短期陣痛難以避免。部分中小Biotech的資金僅能支撐1-2個(gè)臨床試驗項目，甚至局限于人員較少的早期臨床，而長(cháng)期隨訪(fǎng)帶來(lái)的額外成本可能直接導致項目中斷。更關(guān)鍵的是，不少Biotech將BD交易作為重要商業(yè)化路徑，若其管線(xiàn)僅依賴(lài)替代終點(diǎn)、缺乏OS數據支撐，收購方會(huì )擔憂(yōu)后續確證性試驗失敗的風(fēng)險，合作意愿將顯著(zhù)下降——這也會(huì )間接增加Biotech的融資難度。
但從長(cháng)期來(lái)看，此次調整也暗藏機遇。部分缺乏實(shí)力、僅靠替代終點(diǎn)“講故事”的Biotech退出后，市場(chǎng)資源將向擁有真實(shí)OS獲益的優(yōu)質(zhì)項目?jì)A斜。這類(lèi)企業(yè)若能在創(chuàng )新藥研發(fā)基礎上優(yōu)化臨床試驗設計，憑借確鑿的OS獲益證據，有望成為資本新寵。
對BigPharma而言，FDA的新要求則是鞏固自身優(yōu)勢的契機。一方面，BigPharma擁有充足的資金儲備，能夠承擔長(cháng)期隨訪(fǎng)帶來(lái)的額外成本，即便單個(gè)臨床試驗成本上升，也不會(huì )對整體研發(fā)投入造成過(guò)大沖擊；另一方面，在臨床試驗的專(zhuān)業(yè)性與數據積累上，BigPharma也具備顯著(zhù)優(yōu)勢?？梢灶A期，FDA正式執行該標準后，Biotech的生存空間將大幅收縮，BigPharma可借此機會(huì )通過(guò)收購快速擴充管線(xiàn)。當然，BigPharma也需應對挑戰，例如需對現有管線(xiàn)進(jìn)行全面評估，尤其是通過(guò)加速審批上市的項目，需補充OS確證性試驗。
顯然，作為全球醫藥監管體系的領(lǐng)頭羊，FDA的每一個(gè)動(dòng)作都牽動(dòng)著(zhù)行業(yè)神經(jīng)。這場(chǎng)以OS為核心的監管改革，已在潛移默化中影響著(zhù)腫瘤藥物研發(fā)的格局。
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