GLP-1受體激動(dòng)劑因其顯著(zhù)的體重減輕效果和糖尿病治療效果，成為廣受關(guān)注的藥物。然而，盡管現有的GLP-1類(lèi)藥物取得了輝煌的成就，許多制藥公司，包括已經(jīng)在減肥藥領(lǐng)域飛龍在天的諾和諾德與禮來(lái)，依然希望能通過(guò)新藥來(lái)突破市場(chǎng)，開(kāi)發(fā)出既方便又高效的治療方案。

       禮來(lái)在作用“不盡財富滾滾來(lái)”的Zepbound之后，將下一個(gè)突破點(diǎn)瞄準到了小分子資產(chǎn)orforglipron，希望提供一種口服替代方案來(lái)治療肥胖癥和糖尿病。

01

全線(xiàn)告急

       盡管orforglipron在早期臨床試驗中顯示出令人期待的效果，尤其是在短期內達到了15%的體重減輕，但在進(jìn)入晚期試驗后，這一效果明顯下降，僅為11.2%。

       相比之下，現有的注射型GLP-1類(lèi)藥物（如Wegovy和Zepbound）分別顯示出15%至21%的體重減輕效果。這個(gè)顯著(zhù)的差距使得orforglipron在市場(chǎng)競爭中面臨嚴峻挑戰。事實(shí)上，orforglipron的臨床結果暴露了小分子藥物在某些特定適應癥和靶點(diǎn)中的局限性，這也引發(fā)了人們對小分子藥物與多肽藥物在治療效果和適應癥中的深度對比與思考。

       在orforglipron之前，輝瑞的兩款glipron小分子減肥藥管線(xiàn)資產(chǎn)就已經(jīng)“出師未捷身先死”了。Lotiglipron和Danuglipron都是輝瑞開(kāi)發(fā)的口服GLP-1受體激動(dòng)劑，然而它們的命運都未能走到市場(chǎng)的前沿，最終都因臨床挑戰而被終止開(kāi)發(fā)。

       Danuglipron在早期臨床試驗中展現了顯著(zhù)的減重和降糖效果，但在隨后的臨床試驗中，尤其是在較高劑量使用時(shí)，出現了肝臟毒性問(wèn)題。這一安全性問(wèn)題迫使輝瑞于2025年宣布停止該藥物的開(kāi)發(fā)。肝臟毒性問(wèn)題成為口服小分子GLP-1類(lèi)藥物的一大挑戰，影響了其在市場(chǎng)上的競爭力。

       Lotiglipron作為輝瑞的另一款口服GLP-1藥物，盡管在早期的臨床研究中展示了有效的減重和降糖效果，但在療效和副作用（如胃腸不適）方面未能達到預期，導致其臨床開(kāi)發(fā)遇到障礙。雖然它有口服給藥的便捷性?xún)?yōu)勢，但與現有注射型GLP-1藥物相比，其減重效果和長(cháng)期治療的耐受性仍存在差距，因此輝瑞最終選擇停止對該藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

       這兩款藥物的終止開(kāi)發(fā)揭示了口服GLP-1受體激動(dòng)劑面臨的雙重挑戰：一方面是療效的局限性，另一方面是安全性問(wèn)題，尤其是在長(cháng)期使用中的副作用管理。這些問(wèn)題使得它們難以與現有的注射型GLP-1藥物競爭，尤其是在治療肥胖癥和糖尿病等疾病的市場(chǎng)上。

       臨床數據直接影響了orforglipron在市場(chǎng)上的競爭力，尤其是在市場(chǎng)上已有的GLP-1類(lèi)藥物取得巨大成功的背景下，orforglipron的效果相形見(jiàn)絀。這一結果不僅令禮來(lái)公司感到失望，也令投資者和臨床醫生重新審視小分子藥物在治療肥胖癥和糖尿病等復雜疾病中的潛力。

       除了療效上的不如預期外，orforglipron的副作用問(wèn)題也對其臨床表現造成了影響。根據臨床數據，orforglipron在高劑量組的患者中出現了顯著(zhù)的胃腸道不適，如惡心和嘔吐，約10%的患者因為這些副作用而中止治療。這種較為常見(jiàn)的副作用讓藥物的實(shí)際臨床應用面臨一定的挑戰，尤其是在需要長(cháng)期服用的患者群體中，耐受性差可能會(huì )影響藥物的依從性。

02

為何表現不佳？

       1.靶點(diǎn)選擇性與親和力的限制

       小分子藥物通常具有較小的分子結構，這使得它們相較于大分子藥物（如抗體或多肽藥物）缺乏足夠的靶向性和親和力。小分子藥物通過(guò)與靶點(diǎn)受體結合來(lái)發(fā)揮作用，但由于它們的結構簡(jiǎn)單，親和力較低，通常難以與靶受體形成強而穩定的結合，從而影響其療效。特別是在需要高度靶向和精準作用的疾病治療中，小分子藥物往往無(wú)法達到類(lèi)似多肽藥物的治療效果。

       反觀(guān)多肽類(lèi)GLP-1受體激動(dòng)劑（如Wegovy和Zepbound）通過(guò)模擬天然的GLP-1激素，能夠與GLP-1受體高度特異性地結合，從而發(fā)揮多重機制的作用。這些藥物能夠顯著(zhù)促進(jìn)胰島素分泌、抑制食欲、延緩胃排空，達到較好的血糖控制和體重減輕效果。相比之下，orforglipron作為小分子藥物，其通過(guò)與GLP-1受體結合的親和力較低，難以激發(fā)足夠強的生物學(xué)反應，導致療效相對較弱。

       2.生物利用度與藥代動(dòng)力學(xué)的挑戰

       藥代動(dòng)力學(xué)是指藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程。小分子藥物通常需要通過(guò)腸道吸收，并進(jìn)入血液循環(huán)才能發(fā)揮作用，因為分子結構和親水性等方面的限制，口服生物利用度可能較低，導致藥物在體內的濃度難以保持在有效范圍內。Orforglipron盡管可以通過(guò)口服給藥，但由于其較低的生物利用度，它的治療效果未能與現有的注射型GLP-1類(lèi)藥物相媲美。

       相反，注射型GLP-1藥物如Wegovy和Zepbound，由于直接進(jìn)入血液系統，能夠迅速達到靶點(diǎn)，提供強效且持久的治療效果。小分子藥物需要經(jīng)歷腸道吸收、肝臟代謝等多重過(guò)程，且在體內的代謝較快，藥物半衰期較短，這使得它們的療效和持續時(shí)間相較于注射型藥物遜色。

       3.副作用與耐受性問(wèn)題

       盡管小分子藥物通常具有較低的生產(chǎn)成本和便捷的給藥方式，但在治療過(guò)程中，它們的副作用往往比多肽藥物更為復雜和不可預測。小分子藥物可能與多個(gè)非目標分子發(fā)生結合，導致不良反應。例如，orforglipron在高劑量組出現了顯著(zhù)的胃腸道不適，導致部分患者中止治療。

       相比之下，多肽藥物由于具有較高的靶向性，通常能夠避免這些非特異性副作用。即使多肽藥物也可能會(huì )產(chǎn)生一些胃腸道副作用，但由于它們作用于特定受體，副作用相對較少，且患者的耐受性通常較好。

       盡管小分子藥物在成本和生產(chǎn)上有優(yōu)勢，但當治療效果成為關(guān)鍵時(shí)，多肽藥物的高效性和高靶向性使其更具市場(chǎng)競爭力。

       03

       是否擁有未來(lái)？

       盡管小分子藥物在許多治療領(lǐng)域仍然占有一席之地，尤其在給藥方便、生產(chǎn)成本和廣泛適用性方面具備優(yōu)勢，但在一些特定適應癥和靶點(diǎn)的治療中，尤其是需要高度靶向和精準治療的領(lǐng)域，它們往往表現不佳。

       如果小分子藥物在減重效果上無(wú)法與多肽藥物競爭，那么它們的未來(lái)開(kāi)發(fā)方向將需要聚焦于其獨特的優(yōu)勢領(lǐng)域，同時(shí)尋找能夠彌補現有差距的創(chuàng )新路徑。以下是幾個(gè)潛在的開(kāi)發(fā)方向，通過(guò)這些方向，小分子藥物仍然可以在減肥藥物市場(chǎng)中占據一席之地：

       1.提高小分子藥物的療效：靶點(diǎn)的精準選擇、差異化與多靶點(diǎn)聯(lián)合治療

       小分子藥物的減重效果通常低于多肽藥物，主要是由于它們的靶點(diǎn)選擇性較差，且作用機制相對單一。多肽藥物通常能夠通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用，包括促進(jìn)胰島素分泌、抑制食欲、延緩胃排空等。而小分子藥物通常依賴(lài)于單一的機制，導致效果受到限制。

       小分子藥物需要通過(guò)精準的靶點(diǎn)選擇來(lái)提高療效。除了傳統的靶點(diǎn)（如GLP-1受體、GIP受體等），未來(lái)可以探索多靶點(diǎn)聯(lián)合治療的方式。通過(guò)同時(shí)作用于多個(gè)關(guān)鍵生物途徑，小分子藥物可以更全面地調節體重控制機制。例如可以通過(guò)聯(lián)合靶向食欲抑制、代謝調節和脂肪分解等多個(gè)途徑來(lái)增強減重效果。隨著(zhù)藥物篩選技術(shù)和高通量篩選平臺的進(jìn)步，小分子藥物的靶點(diǎn)挖掘會(huì )變得更加精準，能夠設計出作用多重靶點(diǎn)的小分子藥物。例如調節脂肪代謝，通過(guò)靶向脂肪組織中的脂肪分解途徑，增強脂肪的燃燒和轉化，進(jìn)而促進(jìn)體重減輕。

       2.與其他治療手段的聯(lián)合應用

       小分子藥物在減肥效果上與多肽藥物存在差距，單獨使用時(shí)可能無(wú)法提供與注射型藥物相同的強效療效。聯(lián)合治療可能成為小分子減肥藥物發(fā)展的關(guān)鍵方向。通過(guò)將小分子藥物與其他治療手段（如多肽藥物）聯(lián)合使用，能夠彌補單一藥物的療效不足。小分子藥物可以與注射型藥物或其他新型減肥藥物結合，形成聯(lián)合治療方案，從而提高患者的減重效果。例如小分子藥物可以作為輔助治療，配合GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT-2抑制劑等藥物使用，調節不同生物途徑，實(shí)現協(xié)同作用。

       這方面最明顯的一個(gè)案例來(lái)自于Madrigal近期以最高20億美元的價(jià)格收購石藥臨床前小分口服減肥藥資產(chǎn)SYH2086的交易。SYH2086是石藥自主開(kāi)發(fā)的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，Madrigal計劃將其與已有的MASH（代謝障礙相關(guān)脂肪性肝炎）藥物Rezdiffra組成聯(lián)合療法，形成新的機制組合，提升減肥藥的療效與長(cháng)期管理能力。通過(guò)這一聯(lián)合療法，Madrigal希望突破目前GLP-1類(lèi)藥物的同質(zhì)化競爭，開(kāi)發(fā)出更具廣度的代謝干預體系。SYH2086與Rezdiffra的聯(lián)合，構建了一個(gè)有望在療效和患者依從性上實(shí)現雙向提升的復方治療體系，這一策略與目前單一GLP-1藥物的治療方式形成鮮明對比。Madrigal的戰略是以MASH治療為核心，推動(dòng)小分子口服GLP-1激動(dòng)劑的聯(lián)合開(kāi)發(fā)，形成多機制聯(lián)合治療方案。

       3.更好的副作用控制與個(gè)性化治療

       小分子藥物在副作用控制方面存在問(wèn)題，尤其是胃腸道不適（惡心、嘔吐等）和其他系統性副作用，導致患者耐受性差，治療依從性低。

       開(kāi)發(fā)副作用更少的小分子藥物，尤其是在胃腸道副作用控制方面，將是一個(gè)重要的方向。通過(guò)優(yōu)化分子結構、調整劑量釋放機制，減少藥物在體內的副作用。緩釋劑型和靶向遞送系統（如納米顆粒、脂質(zhì)體等）可以幫助減少藥物的系統性副作用。同時(shí)，個(gè)性化治療也將是小分子藥物未來(lái)開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要方向。通過(guò)基因檢測、個(gè)體代謝反應等數據，定制不同患者的治療方案，最大化減肥效果，降低副作用。例如通過(guò)遞送系統優(yōu)化，減少藥物的胃腸道負擔，提升患者的耐受性。也可以考慮基于基因組學(xué)數據，篩選出對某些小分子藥物反應更好的患者，定制個(gè)性化治療方案。

       4.代謝調節與腸道菌群的調控

       腸道菌群在代謝、食欲調控和脂肪儲存中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，但小分子藥物在調控腸道菌群方面的研究尚處于起步階段。小分子藥物可以通過(guò)調節腸道微生態(tài)來(lái)增強減肥效果。研究表明，腸道菌群的失調與肥胖癥、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。未來(lái)的小分子減肥藥物可以通過(guò)調節腸道菌群的平衡，改善代謝狀態(tài)，進(jìn)一步提高減肥效果。例如腸道微生態(tài)調節劑，可以通過(guò)小分子藥物調節腸道有益菌群，抑制有害菌群，從而改善代謝紊亂和肥胖。再如通過(guò)調節腸道炎癥反應，減少由慢性低度炎癥引起的脂肪儲存，從而有助于減肥。

       5.分子設計與藥物遞送技術(shù)的創(chuàng )新

       小分子藥物的結構和作用機制較為簡(jiǎn)單，這使得它們在復雜疾病的治療中，尤其是在減肥方面的作用有限。隨著(zhù)藥物遞送技術(shù)的不斷進(jìn)步和分子設計的創(chuàng )新，未來(lái)的小分子藥物有望在減肥治療中取得突破。例如，通過(guò)靶向遞送系統（如納米顆粒、脂質(zhì)體載藥系統）將藥物精準輸送到脂肪組織或代謝相關(guān)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，增強療效的同時(shí)減少副作用。又如長(cháng)效型小分子藥物，優(yōu)化分子結構，使藥物的半衰期延長(cháng)，從而實(shí)現長(cháng)效、持續的減肥效果。

       6.更好地適應全球市場(chǎng)的需求

       盡管小分子口服藥物在治療肥胖癥方面具有生產(chǎn)成本低和給藥便捷的優(yōu)勢，但它們的療效仍然無(wú)法與多肽藥物競爭，這使得它們在高效減肥藥市場(chǎng)中的份額受到限制。小分子藥物在全球市場(chǎng)的潛力主要體現在可及性上。與多肽藥物相比，小分子藥物的生產(chǎn)成本低，給藥方式靈活，能夠更容易地進(jìn)入那些低收入和中等收入國家，幫助緩解這些國家的肥胖癥問(wèn)題。因此，小分子口服藥物的低成本生產(chǎn)與廣泛適用性，將使其成為未來(lái)減肥藥物市場(chǎng)的重要補充。

       Ref.

       1.Waldron,J.Madrigal pens$2B pact for CSPC's preclinical GLP-1 with eye on Rezdiffra MASH pairing.Fierce Biotech.30.07.2025.

       2.Leatherwood,H.M.Top 200 Small Molecule Drugs by Retail Sales in 2024.The University of Arizona.

       3.Liu,A.Madrigal's Rezdiffra,the first-ever MASH drug,beats sales projections for 4 quarters in a row.Fierce Pharma.02.05.2025.

       4.Chen,E.Eli Lilly’s much-anticipated obesity pill yields modest results.STAT.07.08.2025.