近日，GSK發(fā)布2025Q2財報，在財報中，GSK披露其TIM3抗體cobolimab聯(lián)合PD?1抗體dostarlimab的Ⅲ期臨床試驗，未能達到總生存期（OS）主要終點(diǎn)，相比對照組，cobolimab+ dostarlimab+docetaxel（多西他賽）未能提高非小細胞肺癌（NSCLC）患者的總生存期。
cobolimab是GSK在2019年收購Tesaro公司所得，是一款靶向TIM-3的人源化 IgG4抗體。雖然在NSCLC中失利，但GSK仍未放棄cobolimab的研發(fā)，目前該藥針對肝細胞癌的II期臨床研究，仍在進(jìn)行中。
腫瘤免疫治療新興靶點(diǎn)——TIM3
TIM-3全稱(chēng)為T(mén) cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，于2002年首次被發(fā)現。2016年，研究者在Nature上發(fā)布的一篇題為“PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello”的文章，讓行業(yè)開(kāi)始關(guān)注這個(gè)新興靶點(diǎn)。
從作用機制來(lái)看，TIM3是一種負調控的免疫檢查點(diǎn)，其介導的信號通路在T細胞活性和數量的調節上起著(zhù)重要作用，可通過(guò)介導細胞凋亡而參與腫瘤的免疫抑制及其發(fā)生進(jìn)展。在癌細胞中，高表達的TIM3可激活β—catenin/白介素-1β（IL-1β）信號，重塑免疫微環(huán)境，促進(jìn)癌細胞的轉移，與患者不良預后密切相關(guān)。
此外，研究還發(fā)現，對PD-1單抗治療無(wú)反應的患者往往與TIM-3的高表達相關(guān)。因此，TIM-3抗體有望與抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用起到協(xié)同作用，用于治療對PD-1/PD-L1耐藥的患者。
以上這些優(yōu)勢，使TIM-3成為一個(gè)很有吸引力的癌癥免疫治療靶點(diǎn)，眾多MNC入局。
殘酷的研發(fā)現實(shí)
盡管對TIM-3的作用機制已經(jīng)有了深入了解，但藥物研發(fā)歷程卻非常殘酷。目前折戟于TIM-3靶點(diǎn)的MNC不計其數。
2019年，禮來(lái)由于臨床試驗結果未達到預期，就砍掉了PD-L1/TIM-3雙抗LY3415244和TIM-3單抗LY3321367項目。
2020年，羅氏研發(fā)的TIM-3/PD-1雙特異性抗體RO-7121661在A(yíng)ACR上公布了臨床前數據：在huPD-1/huTIM-3轉基因C57/BL6小鼠中相比PD-1單抗，更好地抑制了MC38腫瘤細胞的生長(cháng)。但是在后來(lái)羅氏官網(wǎng)披露的在研管線(xiàn)上，已不見(jiàn)RO-7121661的身影。
2024年，諾華的抗TIM-3單克隆抗體Sabatolimab在聯(lián)合低甲基化藥物的Ib期試驗中，最終分析顯示Sabatolimab在高危和較高危骨髓增生異常綜合征患者中具有一定的臨床活性，但在低甲基化藥物中加入Sabatolimab并未使完全緩解率（CR）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）得到顯著(zhù)改善。
2025年，阿斯利康、BMS相繼宣布放棄旗下TIM-3抗體的開(kāi)發(fā)。
中國藥企成為T(mén)IM-3研發(fā)主力軍
在MNC紛紛撤退的背景下，中國藥企成為T(mén)IM-3研發(fā)的主力軍。正大天晴、健信生物、百濟神州、邏晟生物、科倫博泰、智康弘義等均有開(kāi)發(fā)。
正大天晴的TQB2618是一款靶向TIM-3的人源化單抗。針對該產(chǎn)品，正大天晴開(kāi)展了多項臨床研究，包括：聯(lián)合去甲基化藥物在復發(fā)難治性急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征受試者中的臨床試驗；聯(lián)合貝莫蘇拜單抗一線(xiàn)標準治療失敗后的復發(fā)廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的Ib/II期臨床試驗；四線(xiàn)及后線(xiàn)治療晚期結直腸癌的1b期臨床研究等。
健信生物的LB1410是一款自主研發(fā)的、基于帕博利珠單抗(K藥)序列升級的重組人源化抗PD-1/TIM-3雙特異性抗體，擬用于經(jīng)免疫治療，放化療或靶向治療后耐藥的腎癌、宮頸癌等晚期惡性腫瘤。在I期臨床研究中，LB1410 單藥針對免疫耐藥的實(shí)體瘤的疾病控制率為63.3%，多例免疫耐藥的宮頸癌、腎癌患者腫瘤顯著(zhù)縮小達到部分緩解(PR)。
目前關(guān)于TIM-3相關(guān)項目的研發(fā)，仍處于早期階段，未來(lái)能否取得成功，仍充滿(mǎn)變數。而與之相對應的，MNC正在收縮管線(xiàn)，欲把更多資源集中在更有確定性的潛力項目上。
2025上半年，多家MNC砍管線(xiàn)
GSK除了終止TIM3抗體cobolimab外，在上半年財報中，還透露了終止抗TIGIT抗體belrestotug的研發(fā)決定，以及終止了一款瘧疾佐劑重組蛋白疫苗（GSK3437949）的研發(fā)等。
阿斯利康在上半年業(yè)績(jì)報中透露，公司終止了三款細胞治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，分別是CAR-T產(chǎn)品AZD5851和AZD6422以及TCR-T療法NT-125。其中NT-125這款多特異性TCR-T，曾是阿斯利康重點(diǎn)布局的管線(xiàn)，其最多可在單一細胞制劑中整合五種不同的新抗原特異性TCR，從而降低腫瘤抗原逃逸的可能性。但是在針對多種實(shí)體瘤的I期臨床試驗中，NT-125未達到臨床研究終點(diǎn)。
今年3月，BMS宣布放棄此前收購的KRAS G12D抑制劑MRTX1133項目，該項目處于I期臨床階段。
今年1月，安斯泰來(lái)宣布終止一項早期CAR-T療法ASP2802，這是針對CD20陽(yáng)性B細胞淋巴瘤自體細胞療法，目前正在進(jìn)行I期臨床試驗。
在新變局下，MNC們開(kāi)啟了“瘦身與聚焦”征程。在這個(gè)大趨勢下，那些未被臨床證明價(jià)值的靶點(diǎn)，處境相當尷尬，雖然多個(gè)藥企的折戟讓TIM-3賽道迅速降溫，但還未到最后一刻，TIM-3的未來(lái)仍充滿(mǎn)可能。希望中國藥企能夠帶來(lái)突破性成果。
主要參考資料：
1、https://www.gsk.com/media/zhfdbsly/q2-2025-results-announcement.pdf.
2、Rozalén C, Sangrador I, Avalle S, et al. TIM3+ breast cancer cells license immune evasion during micrometastasis outbreak [J]. Cancer Cell, 2025.
3、Phase I/Ib clinical trial of Sabatolimab, an Anti-TIM-3 Antibody,Alone and in Combination With Spartalizumab, an Anti-PD-1 Antibody, in AdvancedSolid Tumors”.
4、Zeidan AM, Ando K, Rauzy O, et al. Sabatolimab plus hypomethylating agents in previously untreated patients with higher-risk myelodysplastic syndromes (STIMULUS-MDS1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Haematol. Published online December 5, 2023. doi:10.1016/S2352-3026(23)00333-2.
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