近日，輝瑞在口服GLP-1賽道再次失利，原因為潛在肝損傷風(fēng)險，輝瑞因此決定終止該口服GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1R）danuglipron（PF-06882961）的臨床開(kāi)發(fā)。這已經(jīng)是輝瑞在GLP-1賽道傳來(lái)的第三次失敗消息。更嚴峻的是，輝瑞的煩惱不止于此。
三戰三敗，"安全性"是"罪魁禍首"
輝瑞在GLP-1賽道的正式布局，始于2015年，通過(guò)與Sosei Heptares合作，輝瑞獲得兩款小分子GLP-1R激動(dòng)劑：Lotiglipron（洛替格魯肽）和Danuglipron（達努格魯肽）。
在后續研發(fā)中，進(jìn)展并不順利。2023年6月，輝瑞宣布將終止每日一次Lotiglipron的后續臨床開(kāi)發(fā)。這一決定基于I期藥物相互作用研究的藥代動(dòng)力學(xué)數據，以及正在進(jìn)行中的 I 期和 II 期研究中患者轉氨酶升高的結果。消息發(fā)布后，輝瑞股價(jià)一度跳水超5%。
2023年12月，輝瑞再次宣布將終止每日口服2次Danuglipron的臨床研究。這一決定基于II 期臨床數據所顯示出的耐受性問(wèn)題。研究結果顯示，給藥32周后，患者在各種劑量下均出現了顯著(zhù)的胃腸道不良反應，高達73%的患者出現了惡心，高達47%的患者出現嘔吐，25%的患者出現腹瀉。不良反應嚴重影響了患者的用藥體驗和依從性。在所有服藥的患者中，有超過(guò)50%的患者選擇停藥，安慰劑組中這一比例約為40%。
盡管Danuglipron（每日2次）的減重效果不錯，在第26周和第32周的平均體重下降幅度分別為-5%~-9.5%和-8%~-13%，但由于嚴重的毒副作用，輝瑞決定放棄對每日2次Danuglipron的開(kāi)發(fā)。
為了減輕毒副作用，輝瑞在每日2次Danuglipron的基礎上，開(kāi)發(fā)了緩釋劑型，即每日口服1次的Danuglipron。如今再次折戟。
具體原因為，根據迄今為止入組的1400多例受試者數據，他們服用Danuglipron（每日1次）后發(fā)生肝酶升高的頻率與其他GLP-1藥物類(lèi)似。不過(guò)，其中一項劑量?jì)?yōu)化研究中，1例無(wú)癥狀受試者發(fā)生了潛在的藥物誘導性肝損傷，在停用Danuglipron后病情消退。最終在審查了全部信息后，輝瑞決定終止開(kāi)發(fā)該分子。公告發(fā)布次日，輝瑞股價(jià)下跌2.3%，市值瞬間蒸發(fā)約29.5億美元。
"潛在肝損傷風(fēng)險" 一直是小分子口服GLP-1藥物開(kāi)發(fā)的攔路虎。業(yè)內分析，小分子口服GLP-1藥物由于需快速達到有效血藥濃度，這或導致肝臟代謝壓力驟增；而且相比大分子肽類(lèi)藥物，小分子還可能與非GLP-1受體發(fā)生交叉反應，因此增加肝毒性風(fēng)險。
經(jīng)歷三次失敗后，輝瑞并未打算退出減肥領(lǐng)域。目前公司還剩下一款口服GIPR（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽受體）拮抗劑PF-07976016，全球最高研發(fā)狀態(tài)處于臨床Ⅱ期。
專(zhuān)利懸崖、臨床失敗，輝瑞進(jìn)入瓶頸期
當前輝瑞面臨的最大威脅便是核心產(chǎn)品即將迎來(lái)專(zhuān)利懸崖：Eliquis、Prevnar（2026年）、Ibrance（2027年）、Xtandi（2027年）。
抗凝藥Eliquis（阿哌沙班）在2024年表現最為突出，銷(xiāo)售額達到133億美元，同比增長(cháng)10%。但Eliquis核心專(zhuān)利將在2026年到期，屆時(shí)面臨仿制藥爭奪市場(chǎng)的困境。
其次是肺炎球菌疫苗Prevnar family（Prevnar20和Prevnar13），2024年營(yíng)收為64.11億美元，但其專(zhuān)利將于2026年到期。另外乳腺癌領(lǐng)域首 款獲批的CDK4/6抑制劑Ibrance（哌柏西利）、前列腺癌領(lǐng)域王牌藥物Xtandi（恩扎盧胺，雄激素受體抑制劑）也將于兩年內失去市場(chǎng)獨占權。
面對重磅產(chǎn)品的專(zhuān)利懸崖，輝瑞通過(guò)并購進(jìn)行產(chǎn)品迭代，試圖找到新的重磅炸彈。比如以430億美元收購S(chǎng)eagen，116 億美元收購 Biohaven，67 億美元收購阿里那制藥、54億美金收購GBT等。
通過(guò)這些收購，雖然為輝瑞帶來(lái)了收入增長(cháng)，但也有在研產(chǎn)品進(jìn)展不順。通過(guò)收購S(chǎng)eagen獲得的靶向B7-H4的 ADC藥物Felmetatug vedotin，便因療效不佳被輝瑞終止開(kāi)發(fā)，"沉沒(méi)成本"高達10億美元。
專(zhuān)利懸崖已近在咫尺，輝瑞正在急切尋找下一個(gè)增長(cháng)極。對于減重這塊大蛋糕，輝瑞并不想放棄，未來(lái)仍可能通過(guò)并購來(lái)汲取外部產(chǎn)品，重新?tīng)帄Z市場(chǎng)份額。如何在荊棘中再次摸索出一條大道，這考驗著(zhù)領(lǐng)導者的戰略智慧。
參考來(lái)源：
1. https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-axes-oral-glp-1-asset-over-liver-injury-blowing-hole-obesity-plan.
2. https://endpts.com/in-a-blow-to-its-obesity-pipeline-pfizer-drops-danuglipron-after-liver-injury-case/.
3. Analyst and Investor Call to Review Oral GLP-1 Data. Retrieved September 21, 2022, from
https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_presentation/2022/09/2022-EASD-IR_Presentation_FINAL.pdf.
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