近日，翰森制藥宣布，其第三代EGFR-TKI阿美替尼（Aumseqa）的上市許可申請，已獲英國藥品和健康產(chǎn)品管理局 (MHRA）批準，作為單藥治療成人局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）且具有激活的EGFR突變的患者的一線(xiàn)治療，以及成人局部晚期或轉移性EGFR T790M突變陽(yáng)性NSCLC患者的治療，成為首個(gè)出海歐洲的中國原研三代EGFR-TKI。從NDA受理到獲批，阿美替尼歷經(jīng)了三年的漫長(cháng)等待。阿美替尼的成功出海，再次彰顯了EGFR這一老靶點(diǎn)的創(chuàng )新韌性。
EGFR的作用機制
EGFR（表皮生長(cháng)因子受體）是一個(gè)跨膜酪氨酸激酶受體，對于細胞增殖、遷移、分化等都發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。當EGFR與表皮生長(cháng)因子（EGF）結合后，可參與細胞正常生長(cháng)和分裂，是人體表皮細胞的調控開(kāi)關(guān)。
TKI（酪氨酸激酶抑制劑）是一組通過(guò)多種抑制模式破壞蛋白激酶信號轉導通路的藥物。EGFR-TKI可通過(guò)競爭性抑制EGFR的ATP結合位點(diǎn)，阻斷EGFR的自磷酸化和下游信號通路的激活，實(shí)現抑制腫瘤細胞的增殖、存活和誘導腫瘤細胞凋亡的治療目的。
EGFR基因在非小細胞肺癌（NSCLC）中的總體發(fā)生率為17.2%。但在包括中國在內的東南亞地區，其發(fā)生率則高達40%-60%。因此，EGFR-TKI成為NSCLC領(lǐng)域的主流治療藥物。從EGFR發(fā)現至今，EGFR-TKI已歷經(jīng)三代更迭。如今，第四代已箭在弦上，另外還有其他技術(shù)路線(xiàn)產(chǎn)品正在臨床階段。
EGFR-TKI的造富能力有多強？
2002年，阿斯利康的吉非替尼（Gefitinib）在日本獲批上市，開(kāi)啟了EGFR-TKI時(shí)代。目前，已經(jīng)歷三代更迭，代表產(chǎn)品分別是：第一代：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?；第二代：阿法替尼、達可替尼；第三代：奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、奧莫替尼、蘭澤替尼、瑞齊替尼。
吉非替尼上市首年銷(xiāo)售額便達到6700萬(wàn)美元，2003年獲FDA批準上市，銷(xiāo)售額暴漲240%，高達2.28億美元。羅氏的厄洛替尼于2004年獲得FDA批準后，銷(xiāo)售額也一路高漲，2013年達到銷(xiāo)售額巔峰13.39億法郎（14.58億美元）。
2015年11月，阿斯利康的奧希替尼（Tagrisso）獲FDA批準上市，用于單藥一線(xiàn)治療外顯子19缺失（EGFR ex19del）或外顯子21 L858R突變（EGFR ex21 L858R）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，開(kāi)啟了三代EGFR-TKI治療時(shí)代。
目前，該藥物已獲批5項適應癥。奧希替尼自上市以來(lái)銷(xiāo)售額穩步上升，2018年被批準一線(xiàn)療法后銷(xiāo)售額突飛猛進(jìn)，2021年首次突破50億美元大關(guān)，2023年全球銷(xiāo)售額達到57.99億美元，2024年全球銷(xiāo)售額達到65.80億美元，成為阿斯利康第二大暢銷(xiāo)藥。
成立于2003年的貝達藥業(yè)，更是憑借中國 第一個(gè)自主研發(fā)的EGFR-TKI-鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納），成為國內首個(gè)銷(xiāo)售額破十億的創(chuàng )新藥。
目前成為主流的三代EGFR-TKI依然面臨著(zhù)嚴峻的腫瘤耐藥挑戰，在經(jīng)奧希替尼二線(xiàn)治療后出現耐藥的NSCLC患者中，大約10%-26%的患者存在EGFR C797S耐藥性突變。EGFR-TKI與肺癌的對抗之戰已然來(lái)到第四階段。
"后EGFR時(shí)代"之戰
目前第四代EGFR-TKI大戰已經(jīng)打響，全球約有20多款四代EGFR-TKI進(jìn)入臨床，其中以Black Diamond Therapeutics的BDTX-1535的數據最為亮眼。BDTX-1535是一種中樞神經(jīng)系統滲透劑第四代不可逆（共價(jià)）EGFR抑制劑，可靶向第三代EGFR TKI獲得性和內在耐藥性突變，對野生型EGFR有選擇性，同時(shí)有很好的滲腦作用。
在II期研究中，接受每日1次200mg BDTX-1535治療的EGFR突變型NSCLC患者有42%（8/19）實(shí)現了客觀(guān)緩解（ORR）。
為了克服EGFR-TKI耐藥難題，行業(yè)還開(kāi)發(fā)了EGFR抗體、EGFR ADC、EGFR PROTAC等方向產(chǎn)品。
EGFR抗體的研發(fā)很早就開(kāi)始了，但在肺癌治療領(lǐng)域一直未能成功，這是因為EGFR信號通路的激活依賴(lài)于配體介導的EGFR受體二聚化，EGFR單抗可以與EGFR胞外區結合，抑制配體介導的受體二聚化，從而抑制EGFR信號傳遞。而EGFR突變發(fā)生在胞內區，因此EGFR單抗無(wú)法阻止EGFR信號傳遞。
2015年，首 款EGFR單抗necitumumab獲批用于治療NSCLC，不過(guò)療效非常有限。2021年5月，強生的EGFR/cMET雙抗埃萬(wàn)妥單抗以I期試驗結果獲得FDA加速批準，用于治療鉑化療后進(jìn)展的EGFR 20ins突變的局部晚期或轉移性NSCLC，成為首個(gè)成功進(jìn)入肺癌領(lǐng)域的EGFR抗體療法。
在EGFR單抗的基礎上，ADC技術(shù)帶來(lái)了新的突破。樂(lè )普生物的EGFR ADC新藥維貝柯妥塔單抗（MRG003）是國內進(jìn)展最快的，由EGFR靶向單抗與強效的微管抑制劑MMAE分子通過(guò)vc鏈接體偶聯(lián)而成，維貝柯妥塔單抗針對肺癌的適應癥正在臨床研究中。
PROTAC作為一種具有新結構新機制的腫瘤靶向藥物，可以降解整個(gè)蛋白而不僅僅是抑制酶活性，因此可能克服耐藥性問(wèn)題，是EGFR賽道一個(gè)理想的成藥方向。
全球已有20多個(gè)PROTAC藥物進(jìn)入臨床研究，包括海思科的EGFR PROTAC藥物HSK40118和貝達藥業(yè)/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC藥物CFT8919，正在開(kāi)展臨床試驗，用于治療不可手術(shù)的、攜帶EGFR突變的晚期NSCLC患者。
歷久彌新的EGFR靶點(diǎn)，在一代代技術(shù)更迭下，演繹著(zhù)屬于自己的創(chuàng )新韌性。
參考來(lái)源：
1.翰森制藥公告
2.Dawei Hong, Bizhong Zhou, Bei Zhang, Hao Ren, Liquan Zhu, Guowan Zheng, Minghua Ge, Jingyan Ge, Recent advances in the development of EGFR degraders: PROTACs and LYTACs, European Journal of Medicinal Chemistry Volume 239, 5 September 2022, 114533.
3.Specific non-genetic IAP-based protein erasers (SNIPERs) as a potential therapeutic strategy. Eur J Med Chem 2021;216:113247.
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
