近日，強生旗下重磅產(chǎn)品達雷妥尤單抗，獲得FDA腫瘤藥物顧問(wèn)委員會(huì )（ODAC）6:2的投票支持，用于高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（HR-SMM）的適應癥。
雖然尚未獲得FDA正式批準，但ODAC的支持態(tài)度使得達雷妥尤單抗再下一城只差臨門(mén)一腳。此次新適應癥獲批對強生來(lái)說(shuō)意味著(zhù)什么？強生在自免領(lǐng)域又有哪些新進(jìn)展？
重磅單品即將打通全周期覆蓋？
強生的達雷妥尤單抗（Darzalex）是全球首 款獲批的 CD38 單抗，于2015 年 11 月首次獲 FDA 批準上市，與來(lái)那度胺和地塞米松，或者硼替佐米和地塞米松聯(lián)用，適用于曾接受至少一種治療的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。
MM是一種惡性漿細胞克隆增殖性疾病，約占血液系統惡性腫瘤的10%。隨著(zhù)對MM發(fā)病機制認識的不斷深入、診斷標準和預后評估手段的更新、新藥的不斷問(wèn)世等，MM患者的生存情況得到顯著(zhù)提高。但復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/RMM)治療仍是行業(yè)面臨的重大挑戰之一。
達雷妥尤單抗是一種人源化IgGκ型單克隆抗體，主要用于治療R/R MM。其通過(guò)與漿細胞表面的CD38分子特異性結合，阻斷其與補體蛋白C4b的相互作用，從而抑制補體依賴(lài)的細胞毒性和調節免疫反應，達到控制腫瘤生長(cháng)的目的。2019 年 7 月，達雷妥尤單抗首次在國內附條件批準上市，單藥用于治療R/R MM成年患者。
自批準上市以來(lái)，達雷妥尤單抗一直是強生腫瘤業(yè)務(wù)中的核心產(chǎn)品，醉著(zhù)適應癥的不斷拓展，達雷妥尤單抗業(yè)績(jì)連年攀升。2023年，達到97.44億美元；2024年，達雷妥尤單抗全球銷(xiāo)售額首次突破百億美元，達?116.70 億美元，同比增長(cháng) 19.77%。
本次達雷妥尤單抗希望“晉級”的適應癥是高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（HR-SMM）。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（SMM）是MM的癌前階段，雖然癥狀對生活質(zhì)量影響有限，但大約超過(guò)50%的患者3年內會(huì )進(jìn)展為活動(dòng)性MM，且在這期間，沒(méi)有有效藥物來(lái)阻止病情進(jìn)展。
目前，科學(xué)界爭議的焦點(diǎn)在于，SMM階段是否有必要進(jìn)行治療。反對者觀(guān)點(diǎn)認為，由于SMM腫瘤負荷較低，部分患者可能終生不需要治療，如果提早干預，存在過(guò)度治療的可能。但是強生等支持者認為，SMM患者雖沒(méi)有貧血或骨損傷等明顯癥狀，但體內卻存在高水平異常漿細胞或抗體，就像一顆“隱藏炸彈”，不知道啥時(shí)候會(huì ) “爆炸”，尤其是生物標志物水平高的患者。強生公司為了讓 達雷妥尤單抗拿下新適應癥，開(kāi)展了AQUILA臨床試驗，結果喜憂(yōu)參半。試驗成功達到了主要終點(diǎn)，與接受主動(dòng)監測的患者相比，每 28 天注射一次（持續長(cháng)達三年）的患者疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了51%。但在次要目標上，達雷妥尤單抗在患者確診活動(dòng)性MM后，一線(xiàn)治療的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均未觀(guān)察到統計學(xué)顯著(zhù)差異。
不過(guò)FDA腫瘤藥物顧問(wèn)委員會(huì )（ODAC）還是以6:2的投票支持達雷妥尤單抗，用于HR-SMM適應癥。如果最終獲批，達雷妥尤單抗將是首個(gè)針對癌前狀態(tài)的MM療法。而強生也將實(shí)現MM治療的全周期覆蓋模式，進(jìn)一步鞏固在MM的霸主地位。
值得注意的是，達雷妥尤單抗不僅局限于MM適應癥，已開(kāi)始涉及免疫性血小板減少癥、系統性紅斑狼瘡等自免疾病。而這些只是強生在自免領(lǐng)域布局的冰山一角。在千億自免賽道，強生近年來(lái)又做了哪些努力？
強生爭奪“自免一哥”
自免作為全球僅次于腫瘤的第二大用藥市場(chǎng)，自然吸引了大小藥企布局。今年4月，強生的Nipocalimab（尼卡利單抗）剛剛獲FDA批準上市，用于全身型重癥肌無(wú)力（gMG）治療。
Nipocalimab是強生在2020年斥巨資65億美元拿下的一款FcRn單抗。除Nipocalimab外，目前全球范圍內只有兩款 FcRn 抗體獲批治療gMG，分別為 Argenx/再鼎的艾加莫德、優(yōu)時(shí)比的羅澤利昔珠單抗。而全球重癥肌無(wú)力患者就有大約70萬(wàn)例，市場(chǎng)空間巨大。
除了gMG外，FcRn 靶向藥物在瘡腎炎、膜性腎病、干燥綜合征等自免疾病領(lǐng)域均有治療潛力。顯然，Nipocalimab或將成為強生自免業(yè)務(wù)的一個(gè)新的增長(cháng)引擎。
近年來(lái)，隨著(zhù)強生重磅自免藥物英夫利西單抗（Remicade）、烏司奴單抗（Stelara）等專(zhuān)利過(guò)期，其自免業(yè)務(wù)領(lǐng)域亟需迎來(lái)接棒者。
目前來(lái)看，除了剛獲批的Nipocalimab，其IL-23 抑制劑古塞奇尤單抗（Tremfya）也是個(gè)有力競爭者。該產(chǎn)品由強生開(kāi)發(fā)，2017年獲FDA批準上市，是首個(gè)全人源、具有雙重作用機制的IL-23抑制劑，不僅可以直接結合IL-23，還能夠定位到主要產(chǎn)生IL-23的CD64+炎癥細胞，從而有效阻斷炎癥信號通路。IL-23是免疫介導疾病的主要驅動(dòng)因素之一。
古塞奇尤單抗的適應癥已涵蓋斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病等。5月9日，古塞奇尤單抗在國內獲批用于治療對傳統治療或生物制劑應答不充分、失應答或不耐受的中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結腸炎（UC）成人患者。這是中國首個(gè)用于治療UC的IL-23抑制劑。2024年，古塞奇尤單抗銷(xiāo)售額為36.7 億美元，同比增長(cháng)16.6%?。
此外，強生通過(guò)BD合作引入多款自免產(chǎn)品。2024年5月，強生以8.5億美元，收購專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)免疫介導疾病雙特異性抗體的技術(shù)公司Proteologix，獲得后者用于治療特應性皮炎（AD）、哮喘等適應癥在研產(chǎn)品。
接著(zhù)，強生再次以12.5億美元收購Numab的全資子公司Yellow Jersey Therapeutics，獲得后者的核心管線(xiàn)IL-4R/IL-31雙抗，用于治療AD。
2024年12月，強生以12.5億美元引進(jìn)日本藥企Kaken Pharmaceutical一款臨床前階段的STAT6抑制劑KP-723除日本外的全球權益。KP-723的擬開(kāi)發(fā)適應癥為AD。STAT6是IL4/IL-13信號通路唯一的特異性轉錄因子，也是過(guò)敏性疾病中Th2炎癥的核心驅動(dòng)因素，在免疫應答、炎癥反應以及細胞增殖等多個(gè)生理過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色。通過(guò)此次合作，強生進(jìn)一步強化其在特應性皮炎和哮喘領(lǐng)域的布局。
由于自免類(lèi)疾病患者通常生存期較長(cháng)，而且用藥人群基數大，因此長(cháng)期以來(lái)自免領(lǐng)域市場(chǎng)潛力巨大，也是吸引藥企布局的重要原因。強生通過(guò)自研加外部合作，已經(jīng)在自免領(lǐng)域建立了差異化布局。為其爭奪“自免一哥”寶座，增添了籌碼。
參考來(lái)源：
1.https://www.biopharmadive.com/news/fda-panel-backs-darzalex-for-early-stage-multiple-myeloma/748695/.
2.Global prevalence of myasthenia gravis and the effectiveness of common drugs in its treatment: a systematic review and meta-analysis.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34930325/.
3.Johnson & Johnson seeks first approval of nipocalimab to treat broadest population living with antibody positive generalized myasthenia gravis. https://file1.dxycdn.com/p/s183/2024/0830/176/6108760783586439281.pdf.
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