近日，專(zhuān)注于RNAi（RNA干擾）療法的Alnylam公司宣布，旗下siRNA（小干擾RNA）療法Amvuttra（vutrisiran）獲FDA批準，成功拓展適應癥，用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR-CM）成人患者，成為首 款治療ATTR-CM的siRNA療法。
之前，針對ATTR-CM的獲批藥物已有兩款，那么，作為后來(lái)者，vutrisiran能順利突圍嗎？
罕見(jiàn)病賽道紅利
轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）是一種破壞性強、進(jìn)展迅速且最終致命的疾病。從病理上講，ATTR-CM患者由于衰老或基因突變，導致主要負責轉運甲狀腺素和視黃醇結合蛋白-維生素A復合物的轉甲狀腺素蛋白（TTR）四聚體解離，形成不穩定的單體，之后錯誤折疊，并作為淀粉樣纖維在心肌間質(zhì)沉積，從而使心肌變得僵硬，最終導致心力衰竭。人類(lèi)ATTR基因存在于18號染色體上。根據TTR基因的序列，ATTR-CM可分為wtATTR-CM（野生型）或hATTR-CM（突變型）。與wtATTR-CM患者相比，hATTR-CM患者的臨床病程變化更大，嚴重程度更高。
據估計，ATTR-CM發(fā)病率不到1%，已于2018年被收錄于《中國 第一批罕見(jiàn)病目錄》中。但由于缺乏早期診斷的方法，其發(fā)病率可能被錯誤低估。根據一項法國的全國范圍流行病學(xué)數據，2011年至2017年間，法國ATTR-CM患者發(fā)病率漲幅超6倍，從2011年的0.6/100000人每年增至2017年的3.6/100000人每年。在中國，由于A(yíng)TTR-CM臨床表現多樣，導致對該病認識和重視不足，極易漏診誤診，中國ATTR-CM的診斷率甚至不足1%。
另外據統計，全球約有80%的ATTR-CM患者并沒(méi)有得到治療，約有75%的患者對目前的標準治療沒(méi)有應答或者僅有部分應答。因此，ATTR-CM治療領(lǐng)域存在巨大的未竟需求。
vutrisiran獲批，三雄爭霸局面形成
由于A(yíng)TTR-CM的病理機制是由TTR解離和錯誤折疊導致，因此針對這種疾病治療藥物的開(kāi)發(fā)主要分為穩定TTR解離和抑制TTR合成兩種思路。2019年5月，輝瑞的復方制劑Vyndaqel（氯苯唑酸葡甲胺，tafamidis meglumine）+Vyndamax（氯苯唑酸）獲FDA批準上市，這是TTR穩定劑氯苯唑酸的2種口服制劑，能夠選擇性地與TTR結合，穩定其四聚體結構。
Vyndaqel的III期研究以30個(gè)月時(shí)的全因死亡率、心血管相關(guān)住院頻率為主要終點(diǎn)。結果顯示，與安慰劑相比，試驗組的全因死亡率和心血管相關(guān)住院頻率分別相對降低了30% 和 32% 。與安慰劑組相比，試驗組關(guān)鍵次要終點(diǎn)6MWD（6分鐘步行距離測試）、KCCQ-OS（堪薩斯城心肌病問(wèn)卷總體概要評分）有明顯改善。
之后Vyndaqel相繼在歐盟、中國等獲批。據輝瑞財報，2021-2023年Vyndaqel全球銷(xiāo)售額分別為20.15、24.47、33.21億美元。
2024年11月，全球第二款TTR穩定劑獲FDA批準上市，BridgeBio Pharma（以下簡(jiǎn)稱(chēng)BridgeBio）宣布FDA批準了其ATTR-CM新藥——Attruby（acoramidis）上市。據該藥ATTRibute-CM研究結果顯示，試驗達到所有主要終點(diǎn)，試驗組4個(gè)主要終點(diǎn)（治療30個(gè)月時(shí)的全因死亡率、心血管事件累積發(fā)生頻率、相較于基線(xiàn)時(shí)NT-proBNP——一種心力衰竭相關(guān)生物標志物及6MWD的改善情況）結果均優(yōu)于安慰劑組。30個(gè)月的治療期間，相比于安慰劑組，試驗組的全因死亡率和心血管相關(guān)住院相關(guān)風(fēng)險降低了42%。相比于安慰劑組，心血管事件累積發(fā)生頻率降低了50%。
Attruby的上市，勢必對Vyndaqel的市場(chǎng)份額造成擠壓。BridgeBio曾表示，Attruby是第一個(gè)，也是唯一一個(gè)在標簽中正式注明能幾乎/完全穩定TTR的藥物。公司預期該藥2028年銷(xiāo)售額可達10億美元。
面對上述兩款強敵藥物，本次獲批的Amvuttra能成功突圍嗎？
強敵環(huán)繞，Vutrisiran勝算幾何？
Vutrisiran是一款siRNA療法，其使用Alnylam公司的增強穩定性化學(xué)（ESC）-GalNAc結合物遞送平臺，具有更高的效力和高代謝穩定性。與前兩種藥物不同，Vutrisiran通過(guò)直接靶向沉默TTR基因的mRNA，從源頭上減少TTR蛋白的生成，阻斷淀粉樣纖維的形成。
2022年6月，Vutrisiran首次獲FDA批準上市，用于治療成人ATTR淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病變（ATTR-PN）。
本次適應癥拓展獲FDA批準，主要基于一項III期HELIOS-B研究。研究的主要終點(diǎn)是第36個(gè)月全人群的全因死亡和復發(fā)心血管（CV）事件的復合發(fā)生率。
結果顯示，在雙盲期間，總人群的全因死亡和復發(fā)CV事件的復合發(fā)生率顯著(zhù)降低（HR=0.718，p=0.0118）；單藥治療人群（基線(xiàn)時(shí)未接受氯苯唑酸治療）的全因死亡和復發(fā)CV事件的復合發(fā)生率亦顯著(zhù)降低（HR=0.672，p=0.0162）。
除了能從根源治療疾病外，Vutrisiran每年僅需4次皮下注射，而B(niǎo)ridgebio的Attruby則需每日口服兩次，輝瑞的Vyndaqel需每日一次。Vutrisiran可大大提高患者依從性。價(jià)格方面，雖然Vutrisira每年需要47.6萬(wàn)美元，遠遠超過(guò)Vyndaqel的25萬(wàn)美元和Attruby的24.4萬(wàn)美元。但在適應癥ATTR-PN領(lǐng)域，Vutrisiran的保險覆蓋率約為99%的患者，其中大多數患者無(wú)需支付任何自付費用，預計在A(yíng)TTR-CM中也將實(shí)現類(lèi)似的支付方式?；谝陨弦蛩?，Vutrisiran很可能在商業(yè)化中實(shí)現后來(lái)居上。
目前，已獲批的ATTR-CM治療方案已包括TTR蛋白穩定劑和小核酸藥物。除此之外，Intellia Therapeutics的基因編輯藥物NTLA-2001在針對ATTR-CM治療中，已初露頭角。該藥通過(guò)LNP向患者肝臟細胞遞送CRISPR/Cas9基因編輯系統，靶向敲除TTR基因，抑制TTR蛋白表達，目前已進(jìn)入臨床III期研究，基于I期優(yōu)秀數據，值得期待。
主要參考資料：
1.Alnylam announces FDA approval of vutrisiran, the first RNAi therapeutic to reduce cardiovascular death.
2.Gillmore Julian D,Judge Daniel P,Cappelli Francesco et al. Efficacy and Safety of Acoramidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy.[J] .N Engl J Med, 2024, 390: 132-142.
3.BridgeBio Pharma Presents Additional Clinical Outcomes Data from the Phase 3 ATTRibute-CM Study of Acoramidis in Patients with Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy (ATTR-CM). globenewswire. November 12, 2023.
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