合成生物學(xué)是一門(mén)通過(guò)設計、改造或重構生物系統（如基因、代謝通路、細胞等）來(lái)賦予其新功能的交叉學(xué)科，其核心是將工程學(xué)理念引入生物學(xué)，構建“設計-構建-測試-學(xué)習”的閉環(huán)，開(kāi)發(fā)可預測、可編程的生物系統。自21世紀初以來(lái)，基因編輯技術(shù)迭代發(fā)展、DNA合成成本斷崖式下降和大量的自動(dòng)化平臺公司建立與發(fā)展，促使合成生物學(xué)項目從實(shí)驗室到產(chǎn)業(yè)化。合成生物學(xué)項目2023年全球市場(chǎng)規模超200億美元，中國占比近15%，年均增長(cháng)率超過(guò)20%。技術(shù)突破與產(chǎn)業(yè)需求共同驅動(dòng)了合成生物學(xué)項目多樣化發(fā)展。

合成生物學(xué)項目通過(guò)綠色制造路徑替代傳統高污染、高耗能產(chǎn)業(yè)方面日益顯示出優(yōu)勢。弈柯萊生物生物合成四氟吡啶項目，替代傳統需使用氰化物的化學(xué)法，反應步驟從8步縮短至3步，廢水排放減少90%。藍晶微生物的沒(méi)藥醇，作為高端香料，替代德國德之馨。昌進(jìn)生物的乳清蛋白可以替代進(jìn)口乳清粉、微構工場(chǎng)與藍晶微生物的PHA，作為可降解塑料，替代石化不可降解塑料。

合成生物學(xué)項目在解決資源短缺、效率提升方面效果顯著(zhù)。中科院青島能源所的β-欖香烯（抗癌藥物）技術(shù)，將生產(chǎn)周期從植物種植提取工藝的3年壓縮至微生物合成的7天；華熙生物人參皂苷項目，通過(guò)改造酵母菌合成生產(chǎn)，成本降低至傳統植物提取工藝的1/5，純度提升至98%。

合成生物學(xué)項目在解決環(huán)境污染，推動(dòng)碳中和也有應用落地。凱賽生物蛋白飼料項目，利用秸稈纖維素合成單細胞蛋白飼料，每噸產(chǎn)品可減少2.5噸CO2的排放；首鋼朗澤工業(yè)廢氣回收項目，實(shí)現以CO?為原料，通過(guò)微生物轉化為乙醇，現實(shí)年產(chǎn)5萬(wàn)噸甲醇的規?；慨a(chǎn)。

合成生物學(xué)項目在醫療健康中潛力也巨大。Amyris酵母合成的青蒿素，用于治療間日瘧，耐氯喹的重癥惡性瘧和腦型瘧；浙江醫藥發(fā)酵生產(chǎn)的β-胡蘿卜素，有保護視力、增強免疫力、促進(jìn)生長(cháng)發(fā)育以及維持皮膚健康的功效。

盡管合成生物學(xué)發(fā)展前景廣闊，有“萬(wàn)物皆可合成生物”之勢，但目前來(lái)看，合成生物學(xué)項目仍面臨多重挑戰，技術(shù)層面，基因回路穩定性不足、代謝通路效率低；生產(chǎn)層面，工藝放大后的成本失控，產(chǎn)物分離純化難度高；商業(yè)層面，與傳統化學(xué)法的成本競爭、市場(chǎng)接受度不足。這些問(wèn)題構成合成生物學(xué)項目從實(shí)驗室到工廠(chǎng)的“死亡之谷”。

那么如何判斷合成生物學(xué)項目離產(chǎn)業(yè)化有多遠？

筆者認為，合成生物學(xué)項目的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程需考慮技術(shù)可行性、生產(chǎn)可控性、商業(yè)合理性三個(gè)方面，可以在這三個(gè)維度下設立獨立的核心指標，嘗試性地構建量化評估模型來(lái)判斷合成生物學(xué)項目離產(chǎn)業(yè)化有多遠。

一、技術(shù)可行性維度

技術(shù)可行性維度，也指技術(shù)的成熟性，即從“能用”到“好用”的跨越。包括改造菌株的穩定性與發(fā)酵工藝的可行性?xún)蓚€(gè)方面。
合成生物學(xué)的核心是“細胞工廠(chǎng)”，但突變可能使編輯的目的基因在傳代中失活，代謝負擔與原有代謝失衡導致菌種性能衰退。Zymergen公司產(chǎn)油酵母項目，最初實(shí)驗室階段產(chǎn)油率達30%，但在連續傳代50次后產(chǎn)油率下降至5%，最終因改造菌株穩定性不足而項目失敗。后來(lái)采用“基因組安全港”技術(shù)，結合適應性進(jìn)化篩選，使菌株穩定性提升至200代以上而項目成功。

在改造菌株的穩定性方面，可以考慮設立傳代穩定性（Passage Stability, PS）與遺傳漂變率（Genetic Drift Rate, GDR）兩個(gè)量化指標。將傳代穩定性（PS）定義為連續傳n代后目標產(chǎn)物產(chǎn)率下降率；遺傳漂變率（GDR）定義為工程菌基因組非目標突變頻率。并根據具體項目的特點(diǎn)設定標準，如建議PS小于10%，GDR小于1e-6/代。如前文中Zymergen公司產(chǎn)油酵母最初的PS達83%時(shí)項目失敗，而后PS控制在8%左右項目成功。
可行性的另一方面包括技術(shù)方案放大的穩定性。實(shí)驗室小試設備與產(chǎn)業(yè)化大發(fā)酵罐的環(huán)境差異極大，溶氧量、剪切力、補料策略等因素均影響產(chǎn)物表達。上海某企業(yè)微生物合成蝦青素項目，在小發(fā)酵罐時(shí)產(chǎn)率達2g/L，放大至工業(yè)10噸罐放大過(guò)程中，最初因溶氧、補料分布不均觸發(fā)乙酸合成途徑，抑制目標產(chǎn)物，導致產(chǎn)率不足0.5g/L而失敗。后來(lái)通過(guò)計算流體力學(xué)模擬優(yōu)化罐體結構，對發(fā)酵罐體及攪拌進(jìn)行改造，并采用在線(xiàn)溶氧探頭動(dòng)態(tài)調節補料策略，使產(chǎn)率提升至1.8g/L。

在發(fā)酵工藝的可行性方面，驗證設備的溫度均一性，傳質(zhì)傳熱均一性，計算及控制線(xiàn)性速率外，可以考慮設立溶氧控制精度（DO Control, DOC）與碳源轉化率（Carbon Conversion Rate, CCR）兩個(gè)量化指標。并將溶氧控制精度（DOC）定義為DO的波動(dòng)范圍，碳源轉化率（CCR）定義為起始碳源到目標產(chǎn)物的轉化率。并根據具體項目的特點(diǎn)設定標準，如建議DOC在±5%以?xún)扰卸閮?yōu)。如前文中微生物合成蝦青素項目，最初觸發(fā)乙酸合成的原因是10噸罐攪拌死角導致DOC大于±30%，采用多層徑向流攪拌槳后，DOC優(yōu)化至±4%。

二、生產(chǎn)可控性維度

生產(chǎn)可控性維度，也指產(chǎn)業(yè)規?；?，即從“克級”到“噸級”的質(zhì)變。包括工藝放大參數化與產(chǎn)品純化可行性?xún)蓚€(gè)方面。
從實(shí)驗室到中試再到量產(chǎn)，需建立可控的數學(xué)模型，但放大過(guò)程是非線(xiàn)性的，這常導致項目失敗。華恒生物丙氨酸項目，實(shí)驗室使用50L罐時(shí)通過(guò)pH7.0均質(zhì)控制實(shí)現高產(chǎn)，在放大至1000L罐時(shí)因未考慮非均質(zhì)體系的pH梯度分布，導致局部過(guò)酸引發(fā)產(chǎn)物結晶堵塞管路；乳酸積累觸發(fā)菌體應激反應。之后開(kāi)發(fā)“分段調控”模型：前24小時(shí)維持pH7.0促進(jìn)菌體生長(cháng)；24小時(shí)后梯度降低pH至6.5誘導產(chǎn)物合成，最終解決。

在工藝放大參數化方面，可以考慮設立體積氧傳質(zhì)系數（kLa）下降率與代謝熱移除效率（Heat Removal Efficiency, HRE）兩個(gè)量化指標，計算放大后kLa下降率與代謝熱移除效率（HRE）。并根據具體項目的特點(diǎn)設定標準，如建議KLa下降率大于20%時(shí)，需要更換攪拌或者改變攪拌電機甚至改造發(fā)酵罐體；HRE小于500W/m3時(shí)，需要考慮增強冷熱交換。如前文華恒生物丙氨酸項目，最初1000L罐的kLa下降率為35%，導致溶氧不足觸發(fā)乳酸積累。而后通過(guò)更換攪拌，改造發(fā)酵罐體，優(yōu)化轉速至220 rpm，kLa僅下降18%。凱賽生物長(cháng)鏈二元酸項目，采用外循環(huán)冷卻系統，HRE達到800 W/m3，滿(mǎn)足了放大后菌體熱應激問(wèn)題，12萬(wàn)噸級工廠(chǎng)單罐批次成功率達99%。

可控性的另一方面包括下游分離方案的實(shí)踐性與分離成本的可控性。合成生物學(xué)有些項目下游分離成本可以占生產(chǎn)總成本的60%以上，尤其對如低濃度的酶制劑。諾維信纖維素酶項目，最初因發(fā)酵液粘度高無(wú)法直接過(guò)濾，需添加高價(jià)絮凝劑，且無(wú)法高效去除宿主細胞蛋白殘留，導致產(chǎn)品純度不達標而項目失敗。后改用自分泌疏水肽標簽（HP-tag），通過(guò)基因編輯使酶蛋白C端連接疏水肽段，發(fā)酵后通入氮氣形成泡沫，使酶自動(dòng)吸附至氣液界面，刮取泡沫即可獲得純度大于95%的產(chǎn)品，節省離心、層析等步驟成本，使純化成本降低40%。

在產(chǎn)品純化可行性方面，可以考慮設立產(chǎn)物濃度（Product Titer, PT）與單位純化成本（Purification Cost, PC）兩個(gè)量化指標。產(chǎn)物濃度（PT）指發(fā)酵液目標產(chǎn)物的濃度；單位純化成本（PC）指每單位產(chǎn)物的分離成本。并根據具體項目的特點(diǎn)設定標準，如建議PT大于10g/L；PC小于50美元/kg。前文終諾維信纖維素酶項目，最初PT僅8g/L，傳統離心加層析工藝使PC高達120美元/kg，所以項目失敗。而后引入自分泌疏水肽標簽（HP-tag）泡沫分離技術(shù)，PT提升至25g/L，PC降至45美元/kg后項目成功。

三、商業(yè)合理性維度

商業(yè)合理性維度，也指產(chǎn)品替代性，即從“技術(shù)優(yōu)勢”到“市場(chǎng)統治”的終極考驗。包括新需求與孵化性，產(chǎn)品性能與技術(shù)壁壘兩個(gè)方面。

合成生物學(xué)項目的產(chǎn)品需明確替代與創(chuàng )造市場(chǎng)。角鯊烯傳統來(lái)源于鯊魚(yú)肝提取，Amyris的生物合成角鯊烯項目，因產(chǎn)品滿(mǎn)足美妝發(fā)展需求，其上馬后就迅速打開(kāi)市場(chǎng)而成功，2022年占據全球30%市場(chǎng)份額。麥角硫因傳統來(lái)源于蘑菇提取，華熙生物的微生物合成麥角硫因項目，其產(chǎn)品純度從85%提升至99%，滿(mǎn)足美妝高端需求，其上馬后就迅速打開(kāi)市場(chǎng)而成功，2023年市占率超50%，成為雅詩(shī)蘭黛抗衰新品核心成分。與之相反的，Amyris前期的生物柴油項目雖可替代石化柴油，但因頁(yè)巖油革命原油價(jià)格2014年從100美元/桶跌至30美元/桶使石化柴油約800美元/噸，而導致失敗。

在新需求與孵化性方面，可以考慮設立替代成本閾值（Replacement Cost Threshold, RCT）與政策激勵效應（Policy Multiplier, PM）兩個(gè)量化指標。定義替代成本閾值（RCT）為生物法產(chǎn)品價(jià)格與傳統法產(chǎn)品價(jià)格的比值；政策激勵效應（PM）為政府補貼與激勵對成本競爭力的提升幅度。并根據具體項目的特點(diǎn)設定標準，如建議RCT低于160%，PM大于1.5。前文中華熙生物的微生物合成麥角硫因項目，產(chǎn)品價(jià)格從5000美元/kg降至800美元/kg時(shí)RCT=160%，政府補貼與激勵PM=1.8而成功；而Amyris前期的生物柴油項目，產(chǎn)品成本3000美元/噸，其RCT=375%而失敗。

商業(yè)合理性維度的另一方面是產(chǎn)品性能與技術(shù)壁壘，需考慮構建“性能+成本+合規”三位一體的壁壘，與合理的專(zhuān)利布局。Bolt Threads的合成蜘蛛絲強度為鋼的5倍，遠超尼龍的強度，幾乎在高端防彈材料市場(chǎng)領(lǐng)域形成壟斷；凱賽生物長(cháng)鏈二元酸（DC12~DC18），通過(guò)其熱帶假絲酵母突變菌株、生產(chǎn)工藝等專(zhuān)利而壟斷全球80%市場(chǎng)，項目都非常成功。與之相對的，部分聚乳酸企業(yè)項目因無(wú)法突破D-乳酸含量控制技術(shù)，產(chǎn)品性能遜于石油基PET而陷入價(jià)格戰。

在產(chǎn)品性能與技術(shù)壁壘方面，可以考慮設立性能溢價(jià)率（Performance Premium, PP）與專(zhuān)利覆蓋率（Patent Coverage, PC）兩個(gè)量化指標。將性能溢價(jià)率（PP）定義為生物產(chǎn)品性能優(yōu)勢帶來(lái)的溢價(jià)空間；專(zhuān)利覆蓋率（PC）定義為核心菌種、工藝專(zhuān)利數。并根據具體項目的特點(diǎn)設定標準，如建議PP大于30%、PC大于20個(gè)。前文中凱賽生物長(cháng)鏈二元酸項目，PP達50%，PC=142個(gè)而壟斷市場(chǎng)；部分聚乳酸企業(yè)項目PP較小而陷入價(jià)格戰。  

綜上，個(gè)人設想從三個(gè)維度，六個(gè)方面，設立十二項量化指標，建立評估模型，其閾值可以先是定性用于評估，逐步細化到后面可以通過(guò)測量定量用于賦分，給每個(gè)項目建立一個(gè)評估模型?？稍陧椖垦邪l(fā)時(shí)，依據此評估模型直觀(guān)揭示項目的短板，如PHA項目需降低PC至20美元/kg；可在項目中試時(shí)，依據此評估模型分配資源，如是優(yōu)先攻關(guān)KLa下降率還是PS；還在項目放大時(shí)，依據此評估模型進(jìn)行風(fēng)險預警，如根據PP判定是否需重新定位市場(chǎng)以避免成為“平庸替代品”。這樣對于具體的合成生物學(xué)項目，是否就可以判斷其離產(chǎn)業(yè)化有多遠？

更進(jìn)一步地考慮到，隨著(zhù)技術(shù)、產(chǎn)業(yè)與社會(huì )的協(xié)同發(fā)展，下一步合成生物學(xué)項目會(huì )爆發(fā)式增加。在此背景下，我們無(wú)需再立于某個(gè)固定點(diǎn)，可以以再豐富或者更廣闊的視野去判斷一些項目，這樣建立起動(dòng)態(tài)的評估模型來(lái)判斷合成生物學(xué)項目離產(chǎn)業(yè)化有多遠。

如AI優(yōu)化代謝通路，通過(guò)機器學(xué)習預測青蒿素合成途徑的限速酶，改造后產(chǎn)率可再提升，成本仍有非常大的下降可能。中科院青能所在對萜類(lèi)合成進(jìn)行的策略?xún)?yōu)化、底盤(pán)優(yōu)化，法尼烯等倍半萜烯項目PT指標提升明顯，使項目離產(chǎn)業(yè)化距離拉近。

如新裝備應用，提升交換與反應效率，降低放大風(fēng)險。光-生物耦合反應器可再次提升藻類(lèi)固碳效率，“氣液雙循環(huán)”反應器可使CO2制乙醇項目產(chǎn)能提升，膜分離-發(fā)酵耦合系統實(shí)現PHA的連續發(fā)酵-提取，而降低PHA類(lèi)項目的PC指標。

如政策驅動(dòng)可使項目從被動(dòng)合規到主動(dòng)引領(lǐng)。周子未來(lái)的細胞培養肉獲準進(jìn)入預制菜供應鏈試點(diǎn)，并通過(guò)“透明工廠(chǎng)直播+科普營(yíng)銷(xiāo)”將消費者接受度從2022年的37%提升至2024年的65%，會(huì )顯著(zhù)降低項目RCT的指標。深圳設立合成生物學(xué)專(zhuān)項基金（首期30億元），對中試線(xiàn)建設補貼50%；江蘇對合成生物學(xué)企業(yè)給予設備投資30%補貼，山東設立100億元生物制造基金，并設立合成生物學(xué)“負面清單豁免”試點(diǎn)，允許企業(yè)在封閉園區內開(kāi)展如乙醇梭菌工程菌中試；浙江對生物制造企業(yè)給予增值稅“三免三減半”優(yōu)惠，等等政策激勵會(huì )顯著(zhù)提升區域項目的PM指標。

總之，合成生物學(xué)項目的產(chǎn)業(yè)化，本質(zhì)是技術(shù)可行性、生產(chǎn)可控性、商業(yè)合理性的三維發(fā)展，只有在這三個(gè)維度均跨越臨界點(diǎn)的項目，才能最終走出實(shí)驗室，重塑產(chǎn)業(yè)格局。隨著(zhù)技術(shù)、產(chǎn)業(yè)與社會(huì )的協(xié)同發(fā)展，很多合成生物學(xué)項目都會(huì )有動(dòng)態(tài)突破。在高附加值產(chǎn)品方向，如抗癌藥物類(lèi)，稀有香料類(lèi)項目，在碳中和剛需方向，如生物燃料類(lèi)，CO2轉化類(lèi)項目，在顛覆性材料方向，如自修復生物塑料類(lèi)，活體功能材料類(lèi)項目等實(shí)現產(chǎn)業(yè)化推進(jìn)，動(dòng)態(tài)評估模型可以判斷它們離產(chǎn)業(yè)化有多遠。