近日，創(chuàng )新型生物技術(shù)公司Capricor Therapeutics宣布，已向FDA提交其在研細胞療法Deramiocel（CAP-1002）的生物制品許可申請（BLA），用于治療杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）相關(guān)的心肌病，目前該領(lǐng)域還沒(méi)有批準上市的藥物。

       Deramiocel是一種基于外泌體作用的異體細胞治療產(chǎn)品，其通過(guò)分泌外泌體進(jìn)行免疫調節、抗炎、抗纖維化，來(lái)減緩DMD疾病進(jìn)展。而且，Deramiocel的外泌體中包含microRNA等活性物質(zhì)，以此改變巨噬細胞等的基因表達，從而抑制DMD引起的全身炎癥。目前，Deramiocel已獲得FDA授予的再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）和孤兒藥指定，用于治療DMD。

       Deramiocel的研發(fā)進(jìn)展，使得外泌體這一新興力量進(jìn)入行業(yè)視野，或為醫學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)革命性變革。不過(guò)與任何一種新興力量一樣，外泌體早期研發(fā)也充滿(mǎn)了挫折和挑戰，入局者甚至呈現割裂現象。

       來(lái)自諾獎級發(fā)現，優(yōu)勢幾何？

       1983年，外泌體首次在體外培養的綿羊紅細胞上清液中被發(fā)現，它是由細胞分泌的一種細胞外膜狀脂質(zhì)囊泡，大小在40 nm至100 nm之間，在細胞間物質(zhì)運輸和信號交流中發(fā)揮重要作用。人體的幾乎所有細胞都會(huì )分泌外泌體，如血液、唾液、腦脊液等體液中都有外泌體的分布。

       2013年，諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎授予美國科學(xué)家James Rothman、Randy Schekman及德國科學(xué)家Thomas C. Südho，以表彰他們在細胞間囊泡運輸調控機制領(lǐng)域作出突出貢獻。諾獎的加持，使得“外泌體”這個(gè)名詞闖入大眾視角。

       外泌體可攜帶蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和代謝物等，不僅能夠發(fā)揮細胞間的通訊功能，還可以參與免疫應答、病毒感染、代謝等多種生理和病理過(guò)程。因此，外泌體具有多方面的臨床應用前景，既可以作為藥物遞送工具，也可以作為疾病的治療制劑，或是診斷疾病的一種新型生物標志物等。目前，全球超過(guò)2/3的外泌體企業(yè)主要開(kāi)展在外泌體治療相關(guān)的研究，包括外泌體治療和外泌體遞送。

       其中在外泌體遞送領(lǐng)域，與常見(jiàn)的腺相關(guān)病毒（AAV）和脂質(zhì)納米顆粒（LNP）相比，外泌體由于是來(lái)自細胞的天然產(chǎn)物，因此具有優(yōu)秀的低毒性和低免疫原性。其次，外泌體空間容量大，能夠攜帶的有效成分類(lèi)型更豐富，可包容多種藥物分子結構。而且，外泌體具有一定的組織向性，可實(shí)現靶向遞送。諸多優(yōu)勢，使得外泌體在藥物遞送上的開(kāi)發(fā)前景不可估量。

       此次Capricor Therapeutics開(kāi)發(fā)的Deramiocel是一種源于健康人類(lèi)心臟的基質(zhì)細胞。它們通過(guò)釋放包含微RNA、非編碼RNA和蛋白的外泌體，改善DMD患者肌肉瘢痕或纖維化以及心臟功能。研究顯示，Deramiocel已在多項臨床試驗中降低了DMD對心臟的影響。BLA申請消息公布后，Capricor Therapeutics股價(jià)當日上漲52.43%。

       然而，外泌體的開(kāi)發(fā)并非一帆風(fēng)順，沒(méi)有Capricor Therapeutics的幸運，行業(yè)先驅Codiak BioSciences就碰到了很多難以解決的掣肘與挑戰。

       先驅變先烈，外泌體距成功產(chǎn)業(yè)化之路還有多遠？

       2015年，Codiak BioSciences成立，公司致力于開(kāi)發(fā)生產(chǎn)臨床級別外泌體用于治療胰腺癌的技術(shù)，成為公認的外泌體先驅。

       成立當年，Codiak就完成了3100萬(wàn)美元A輪融資。此后，完成了6100萬(wàn)美元的B輪融資和總額達7650萬(wàn)美元的C輪融資。完成融資后，Codiak開(kāi)始往工程化外泌體進(jìn)軍。公司開(kāi)發(fā)了專(zhuān)有的engEx?技術(shù)平臺，可以將小分子、核酸、抗體、酶等各種類(lèi)型的生物活性分子整合到外泌體中，并將其靶向至特定的細胞與組織。旗下進(jìn)展較快的兩個(gè)產(chǎn)品exoIL-12和exoSTING相繼進(jìn)入臨床。

       與前期相當順利的發(fā)展歷程相反，2022年，Codiak宣布停止ExoIL-12和ExoSTING的臨床推進(jìn)，同時(shí)裁員37%。次年，公司宣告破產(chǎn)。

       ExoIL-12是一種經(jīng)工程改造后在其表面表達促炎IL-12（白介素）的外泌體，其作用機制為在外泌體表面攜帶IL-12，將IL-12定向遞送到腫瘤微環(huán)境中來(lái)增強IL-12的劑量，激活人體免疫系統對抗腫瘤的免疫反應，同時(shí)減少I(mǎi)L-12暴露造成的副作用。此前，基于IL-12的免疫療法已在動(dòng)物模型中取得成功，2020 年12月，公司公布了ExoIL-12針對健康人群的初步安全性數據，結果積極。在披露數據結果的同時(shí)，公司宣布將于2023年第一季度啟動(dòng)II期試驗，但2022年8月，公司突然公告暫停exoIL-12的臨床II期，具體原因未披露。

       ExoSTING通過(guò)外泌體將STING（干擾素基因刺激因子）激動(dòng)劑整合到外泌體腔內，同時(shí)在外泌體表面表達PTGFRN蛋白，PTGFRN的高水平表達可以將STING激動(dòng)劑定向遞送至腫瘤微環(huán)境中的抗原呈遞細胞（APC），誘導干擾素基因的表達，局部激活人體的免疫應答以殺傷腫瘤細胞。

       ExoSTING通過(guò)瘤內注射方式治療頭頸部鱗狀細胞癌、三陰性乳腺癌、甲狀腺間變性癌、皮膚鱗狀細胞癌，2022年9月，完成27例志愿者參與的臨床I/II期試驗。數據結果支持將ExoSTING推進(jìn)到II期臨床，特別是在早期疾病中，與免疫治療結合可能療效增強。公司原計劃2023年第一季度啟動(dòng)臨床II期試驗，但2022年8月，公司突然公告暫停ExoSTING項目。

       在公告暫停臨床試驗的同時(shí)，公司宣布裁員三分之一以上的員工。而且2023年3月，Codiak宣布根據《美國破產(chǎn)法》第 11 章自愿向美國特拉華州破產(chǎn)法院申請破產(chǎn)保護，并尋求出售資產(chǎn)。

       盡管外泌體先驅的突然離場(chǎng)令人唏噓，但該賽道仍然吸引了眾多MNC入局。

       制藥巨頭入場(chǎng)，外泌體成為藥物遞送新勢力

       鑒于外泌體在藥物遞送方面所展現的亮眼優(yōu)勢，吸引了多家藥企入局，無(wú)論是初創(chuàng )企業(yè)還是制藥巨頭，均有入局。據不完全統計，全球約有50家企業(yè)積極布局外泌體這一賽道，其中羅氏、禮來(lái)等多家制藥巨頭，以大手筆布局外泌體遞送。

       例如羅氏與波士頓的PureTech Health公司合作，計劃利用對方的乳源外泌體（milk-derived exosome）平臺技術(shù)，為羅氏的反義寡核苷酸平臺開(kāi)發(fā)口服配方的核酸類(lèi)藥物，PureTech Health將獲得超過(guò)10億美元的里程金及特許權使用費。

       禮來(lái)與Evox Therapeutics達成協(xié)議，將利用Evox Therapeutics的DeliverEX外泌體遞送技術(shù)，開(kāi)發(fā)裝載siRNA和反義寡核苷酸外泌體治療藥物，用于治療神經(jīng)系統疾病，合作金額達12.3億美元。

       國內外泌體治療技術(shù)平臺也在來(lái)到臺前，百趣生物、達爾文細胞生物、恩澤康泰、睿健醫藥和億航生物已順利完成融資。

       盡管入局者眾多，但不得不承認，目前無(wú)論是學(xué)術(shù)界還是產(chǎn)業(yè)界，對于外泌體的認識還處于相對早期，在外泌體的認識和開(kāi)發(fā)上還有較大的學(xué)習空間。隨著(zhù)首 款藥物即將獲批上市，外泌體的關(guān)注度將不斷提高，更多功能也將被發(fā)掘。無(wú)論是外泌體診斷的相關(guān)研究，還是外泌體載藥遞送上的探索，亦或是外泌體藥物的開(kāi)發(fā)，終將迎來(lái)爆發(fā)。

       參考來(lái)源：

       1.https://www.capricor.com/investors/news-events/press-releases/detail/291/capricor-therapeutics-announces-intent-to-file-biologics

       2.PureTech Health Announces Collaboration with Roche to Advance Technology for Oral Administration of Antisense Oligonucleotides