全球矚目的巴黎奧運會(huì )盛大開(kāi)幕。
接近尾聲時(shí)，傳奇歌后席琳·迪翁一曲《愛(ài)的頌歌》將在場(chǎng)和屏幕前觀(guān)眾的熱情再次推向高潮，這是她在2022年公開(kāi)患有僵人綜合征后的首次亮相。
席琳·迪翁憑借演唱《泰坦尼克號》主題曲《我心永恒》紅遍全球，一直站在舞臺上演唱是她最熱愛(ài)的事，然而造化弄人，僵人綜合征這種發(fā)病率1-2/100萬(wàn)的罕見(jiàn)病降臨到她身上。
何為僵人綜合征？
早在2008年初，席琳·迪翁就出現了僵人綜合征癥狀，其聲帶、喉嚨開(kāi)始不適，嚴重時(shí)會(huì )嘔吐、眩暈、偏頭痛。但為了熱愛(ài)的事業(yè)，她靠著(zhù)鎮定類(lèi)藥物維持正常的演出和生活。為此，樂(lè )評人稱(chēng)其為“歌唱界的奧林匹克運動(dòng)員”，贊揚其與病魔抗爭時(shí)展現出如運動(dòng)員一般的頑強與堅韌。
席琳·迪翁首次正式將患病消息告知大眾，是在2022年12月8日：她通過(guò)社交媒體發(fā)布了一段約5分鐘的視頻，開(kāi)誠布公地講了自己患上僵人綜合征的事。
僵人綜合征(SPS)是一種進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統疾病，1956年MOERSCH和WOLTMAN通過(guò)對14例發(fā)作性肌強直痙攣、行走困難的患者進(jìn)行隨訪(fǎng)發(fā)現此病。SPS發(fā)病率約為1-2/100萬(wàn)，發(fā)病年齡在20-50歲左右，其中女性發(fā)病率約為男性的2-3倍。
SPS以軀體中軸部位的肌肉進(jìn)行性波動(dòng)性僵硬伴陣發(fā)性痙攣為特征，受累肌肉常在白天波動(dòng)，睡眠時(shí)減少或減弱。持續的肌肉收縮會(huì )導致肌肉肥大和姿勢異常，如腰椎前凸和活動(dòng)范圍受限。
臨床表現通常始于軀干的肌肉，然后蔓延到近端、最后到肢體遠端肌肉，且下肢比上肢更易受影響，近側肢體更嚴重。遠端肢體和面部的肌肉通常會(huì )持續到疾病晚期。
目前，SPS的發(fā)病機制還不完全明確，但其病因有明顯的自身免疫性根源，通常與谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體和甘氨酸-α1受體或γ-氨基丁酸(GABA)受體相關(guān)蛋白gephyrin抗體有關(guān)。
谷氨酸脫羧酶（GAD）是谷氨酸轉化為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的限速酶，有GAD65和GAD67兩種亞型。約60%—80%的典型SPS患者血清中GAD65抗體濃度顯著(zhù)增高。
目前，SPS主要有兩種治療方法，即γ-氨基丁酸療法和免疫療法。治療上，一般建議從苯二氮卓類(lèi)藥物開(kāi)始，若癥狀持續，可添加左乙拉西坦或普瑞巴林。
二線(xiàn)治療上，推薦口服巴氯芬。對于難治性患者，可使用鞘內注射巴氯芬、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)或血漿置換，其中鞘內注射巴氯芬和IVIG對難治性癥狀的患者比血漿置換更有效。在開(kāi)始永久性治療之前，丙泊酚可用作過(guò)渡性臨時(shí)治療。
整體來(lái)看，SPS治療方面還存在巨大未滿(mǎn)足的市場(chǎng)需求，亟需高效新療法。
藥物進(jìn)展如何？
隨著(zhù)國家對罕見(jiàn)病的重視，以及相關(guān)政策的支持，越來(lái)越多的藥企開(kāi)始布局罕見(jiàn)病市場(chǎng)，隨之越來(lái)越多罕見(jiàn)病治療破冰。
據公開(kāi)資料，已有研究人員將干細胞療法用于治療SPS。造血干細胞是一種來(lái)源于骨髓、外周血等，具有高度分化能力多能干細胞。目前，自體造血干細胞移植已被證實(shí)能治療多種難治性自身免疫性神經(jīng)疾病，如多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎、重癥肌無(wú)力和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變。
英國學(xué)者Lewis Kass-Iliyya對4例常規治療包括免疫抑制療法失敗的難治性SPS患者進(jìn)行自體造血干細胞移植術(shù)。發(fā)現治療后，所有患者肌肉僵硬的癥狀均呈現不同程度地改善，兩名患者能夠依靠輪椅獨立行走。美國西北大學(xué)的研究人員對23名SPS患者進(jìn)行造血干細胞移植，在反饋的74%的參與者中，有47%的人平均緩解了3.5年，而且研究中沒(méi)有發(fā)生治療相關(guān)的死亡事件。
目前雖然已有自體干細胞移植治療SPS的案例，但其中具體的分子細胞學(xué)機制還未得到動(dòng)物試驗的驗證，未來(lái)還有很長(cháng)的路要走。
脊髓電刺激（SCS）也有望用于治療SPS。2024年1月，世界疼痛研究所的官方期刊Pain Practice發(fā)表了題為“Spinal cord stimulation for the symptomatic treatment of rigidity and painful spasm in a case of stiff person syndrome”的病例報告。該研究首次報道了SCS用于治療SPS，結果顯示SCS系統植入治療可改善SPS患者的肌痙攣頻率和嚴重程度，并降低肌張力。
專(zhuān)注于調節和監測免疫系統治療和技術(shù)的全球創(chuàng )新公司Aditxt?公司也積極攻克SPS，其開(kāi)發(fā)的免疫調節產(chǎn)品ADI?-100旨在耐受一種GAD的抗原，該抗原與1型糖尿病、銀屑病和眾多中樞神經(jīng)系統自身免疫性疾病有關(guān)。2023年，Aditxt?的子公司Adimune?與梅奧診所簽署一份臨床試驗協(xié)議，以推進(jìn)中樞神經(jīng)系統（CNS）自身免疫性疾病的臨床研究，而最初的重點(diǎn)就是SPS。
近年來(lái)大火的CAR-T療法也被開(kāi)發(fā)用于治療SPS。Kyverna Therapeutics的KYV-101是一種自體、全人源CD19靶向CAR-T療法，被開(kāi)發(fā)治療B細胞驅動(dòng)的自身免疫性疾病，今年7月其被FDA授予治療SPS的再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格。
臨床前研究顯示：KYV-101可在循環(huán)和組織中誘導深度和完全的B細胞耗竭，在疾病模型中產(chǎn)生顯著(zhù)療效。由于CD19抗體結構域完全是人源性，KYV-101安全性比較好，而且研究發(fā)現KYV-101以到達中樞神經(jīng)系統，但目前沒(méi)有證據表明其對兩名參與者有神經(jīng)毒性。
結語(yǔ)
相較其他罕見(jiàn)病，僵人綜合征(SPS)的關(guān)注度似乎比較低。傳奇歌后席琳·迪翁的患病在一定程度上引起對SPS的關(guān)注，或將進(jìn)一步加速SPS新藥的開(kāi)發(fā)。
參考資料：
1.《FDA授予CD19 CAR-T細胞療法RMAT資格用于治療僵人綜合征》.香港登越藥業(yè).2024年07月17日
2.《僵人綜合征臨床研究即將開(kāi)始》.罕見(jiàn)病信息網(wǎng).2023年06月23日
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