胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）是一種上皮細胞因子，在氣道炎癥的發(fā)生和持續中起著(zhù)關(guān)鍵作用。TSLP可以驅動(dòng)下游T2細胞因子的釋放（包括IL-4、IL-5和IL-13等），從而導致哮喘及其他的炎癥癥狀。同時(shí)，TSLP也能激活參與非T2驅動(dòng)炎癥相關(guān)的多種類(lèi)型細胞。

       TSLP于1994年被首次發(fā)現，距今已有30年時(shí)間。期間盡管挫折重重，但人們對TSLP的探索從未放棄。2010年，科學(xué)家們首次發(fā)現TSLP參與啟動(dòng)導致哮喘等過(guò)敏性疾病發(fā)展的炎癥級聯(lián)反應過(guò)程，自此TSLP被視為自免疾病領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)。隨著(zhù)研究的深入，研究者們還發(fā)現TSLP與腫瘤、肥胖、脫發(fā)的發(fā)生等有關(guān)。借此機會(huì )，我們一睹TSLP研究進(jìn)展。

       哮喘

       哮喘是一種常見(jiàn)的呼吸系統疾病，患者表現為反復發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽。2型炎癥是導致哮喘的最常見(jiàn)病因，大約一半的哮喘患者會(huì )出現2型細胞因子驅動(dòng)的炎癥。近年來(lái)，哮喘的發(fā)病率持續上升，患者群體龐大，存在明顯未被滿(mǎn)足的臨床需求。尤其是嚴重哮喘的治療，這類(lèi)患者盡管接受了標準護理吸入藥物以及口服皮質(zhì)類(lèi)固醇（OCS）等的治療，但許多嚴重哮喘患者的病情仍會(huì )惡化。

       2021年12月，由安進(jìn)與阿斯利康合作開(kāi)發(fā)的全球首 款TSLP單抗藥物--人源化單克隆抗體tezepelumab（商品名：Tezspire）獲FDA批準上市，用于12歲及以上重癥哮喘兒童和成人患者的附加維持治療，這也是首 個(gè)可持續顯著(zhù)降低廣泛重癥哮喘患者群體病情惡化的生物制劑。

       Tezepelumab通過(guò)阻斷TSLP-TSLPR相互作用，阻止免疫細胞釋放促炎細胞因子，從而控制病情及預防相關(guān)疾病的惡化。臨床試驗表明，Tezepelumab能降低哮喘發(fā)作頻率，尤其對于長(cháng)期使用β-受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素的患者效果顯著(zhù)。此外，Tezepelumab還能有效減少氣道炎癥，降低氣道黏膜下的嗜酸性粒細胞數量。

       值得一提的是，在治療重度哮喘方面，Tezepelumab是唯一一個(gè)沒(méi)有表型（如過(guò)敏狀態(tài)）或生物標志物限制（如嗜酸性粒細胞計數）的生物制劑。Tezepelumab在哮喘治療中的一大優(yōu)勢在于其能夠幫助治療嗜酸性粒細胞水平較低的患者。

       目前，Tezepelumab已在美國、歐盟、日本被批準用于治療嚴重哮喘，并且曾被Evaluate Pharma評為2022年度最值得期待的全球TOP10上市新藥之一，預計2026年銷(xiāo)售額將達到20億美元。

       在此之后，國內布局該靶點(diǎn)較早的博奧信、康諾亞、荃信生物等創(chuàng )新生物藥企也在哮喘適應癥賽道上取得了一定成果。

       博奧信的TQC2731是一款抗TSLP單抗，其用于治療哮喘適應癥的臨床研究已處于Ⅱ期階段。正大天晴曾與博奧信簽訂協(xié)議，獲得TQC2731的大中華區權益，博奧信則保留大中華區以外的所有適應癥的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。

       康諾亞的CM326也是一款抗TSLP單抗，其在中重度哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）適應癥的臨床試驗已處于臨床II期。2021年11月，康諾亞和石藥集團共同宣布就CM326 在中重度哮喘和COPD等呼吸系統疾病的獨家授權開(kāi)發(fā)及商業(yè)化正式簽訂協(xié)議。根據協(xié)議，康諾亞將獲得石藥支付的人民幣 1 億元首付款及根據開(kāi)發(fā)進(jìn)度支付的最高人民幣 1 億元開(kāi)發(fā)里程碑付款。

       荃信生物的QX008N作為一款重組人源化抗TSLP單抗，對重度、沒(méi)有嗜酸性粒細胞表型的哮喘患者產(chǎn)生效果。在Ia期臨床試驗中，QX008N已表現出良好的安全性。目前，荃信生物已經(jīng)啟動(dòng)QX008N治療中重度哮喘成年患者的Ib期臨床試驗。

       特應性皮炎

       特應性皮炎（AD）是一種常見(jiàn)的慢性過(guò)敏性皮膚病，以反復發(fā)作的慢性濕疹樣皮疹為主要表現，伴有顯著(zhù)的皮膚干燥和瘙癢，嚴重影響患者生活質(zhì)量。同時(shí)，特應性皮炎還有可能與過(guò)敏性鼻炎、哮喘和食物過(guò)敏等其他特應性疾病同時(shí)存在。

       根據弗若斯特沙利文數據，預計到2030年，中國及全球分別將有8170萬(wàn)及7.5億人患有AD，其中約30%為中重度患者。因此，如果在A(yíng)D適應癥上取得成功，這將成為T(mén)SLP單抗藥物的另一大潛力市場(chǎng)。

       目前，國內在A(yíng)D適應癥上進(jìn)展較快的TSLP單抗仍然是博奧信的TQC2731和康諾亞的CM326。其中TQC2731臨床前數據顯示，與對標抗體（Dupixent，靶向IL-4R單抗藥物）相比，TQC2731具有更高的體外生物活性（高出約150倍），結合親和力比對標抗體高。目前，針對AD適應癥，TQC2731處于II期臨床研究階段。

       CM326于2021年11月獲NMPA批準在國內開(kāi)展針對中重度特應性皮炎的臨床試驗，目前處于II期臨床研究階段。

       此外，和鉑醫藥/科倫博泰（HBM9378）、洛啟生物（LQ043H）、智翔金泰（GR2002）等也在開(kāi)展針對AD的TSLP藥物研究。

       腫瘤

       多年來(lái)的研究發(fā)現，大量的細胞類(lèi)型都可以產(chǎn)生或對TSLP作出反應，其中包括腫瘤細胞。早在2018年，科學(xué)家們就發(fā)現TSLP可以幫助乳腺癌細胞進(jìn)行增殖和發(fā)展。而且研究人員證明了阻斷模型系統中的TSLP可以顯著(zhù)抑制乳腺腫瘤細胞的生長(cháng)并阻止其向肺部轉移。該研究發(fā)表在《Nature Immunology》上。

       具體來(lái)說(shuō)，乳腺癌細胞通過(guò)表達一種稱(chēng)為IL-1a的因子，將免疫細胞募集到腫瘤并誘導其產(chǎn)生TSLP。而TSLP又能夠誘導腫瘤細胞表達另一種稱(chēng)為BCL-2的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以保護腫瘤細胞免受死亡。因此TSLP對于腫瘤的存活至關(guān)重要。

       在進(jìn)一步的體內實(shí)驗中，研究者們使用抗體阻斷了TSLP，結果發(fā)現：即使乳腺癌細胞已經(jīng)開(kāi)始生長(cháng)，這種方法也能阻止其進(jìn)展。在兩周內，腫瘤明顯縮小，更多的腫瘤細胞死亡，并且已經(jīng)停止向肺部的擴散。

       目前的研究已經(jīng)表明，阻斷TSLP可以在包含TSLP升高的許多腫瘤中，如胰腺癌、宮頸癌和多發(fā)性骨髓瘤中，都能阻止腫瘤的生長(cháng)。

       肥胖

       2021年7月底，權威期刊Science上發(fā)表了一項最新研究進(jìn)展，科學(xué)家們發(fā)現TSLP可以顯著(zhù)降低小鼠的體重和白色脂肪含量。白色脂肪是體內脂肪的主要儲存形式，主要分布在內臟周?chē)推は陆M織，其過(guò)度積累對人體有害，可誘發(fā)2型糖尿病和脂肪肝等疾病。

       該研究在小鼠體內連續四周注射病毒載體AAV以提高TSLP水平后，不僅高脂飲食（HFD）小鼠患糖尿病的風(fēng)險降低了，而且體重也大幅下降了40%（從45克降到25克），白色脂肪含量也顯著(zhù)降低。

       后來(lái)的研究表明，TSLP試驗組小鼠正是通過(guò)將脂肪組織轉變?yōu)橛坞x的脂肪酸，通過(guò)皮脂腺把脂肪酸排出體外，從而達到減少脂肪降低體重的目的，目前相關(guān)研究正在進(jìn)行中。

       TSLP靶點(diǎn)發(fā)現至今已30年，稱(chēng)得上是名副其實(shí)的老靶點(diǎn)。在其研發(fā)之路上，默沙東、羅氏等MNC都曾因臨床開(kāi)發(fā)碰壁而折戟。不過(guò)重重挫折并未打消藥企們的積極性，安進(jìn)/阿斯利康的tezepelumab從2008年開(kāi)啟臨床試驗至2021年上市，持續近13載終于等來(lái)上市曙光。從治療哮喘到抗癌，再到減重，隨著(zhù)研究的深入，TSLP靶點(diǎn)呈現出老而彌新之姿。未來(lái)，TSLP還能帶給我們什么驚喜？時(shí)間會(huì )給出答案。

       參考來(lái)源：

       1. FDA approves Tezspire (Tezepelumab-ekko) in the U.S. for severe asthma.

       2. Comeau & Ziegler. (2009). The influence of TSLP on the allergic response. Mucosal Immunology, https://doi.org/10.1038/mi.2009.134.

       3. https://www.benaroyaresearch.org/news/press-releases/benaroya-research-institute-scientists-uncover-new-strategy-stopping-breast-cancer.

       4. Ruth Choa et al. Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion. Science (2021).