非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD，現稱(chēng)MAFLD）是指除酒精和其他明確肝損傷因素外，所致的肝細胞內脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，早期通常無(wú)明顯臨床癥狀，隨后可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH，現稱(chēng)MASH），即一種以炎癥和纖維化為特征的肝臟疾病，進(jìn)一步可進(jìn)展為肝硬化，甚至使患者發(fā)生肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）或肝功能衰竭。

       MAFLD的發(fā)病機制仍無(wú)合理的解釋?zhuān)髁骷僬f(shuō)包括傳統的"二次打擊"學(xué)說(shuō)及近年提出的"多重打擊"學(xué)說(shuō)。在傳統的"二次打擊"學(xué)說(shuō)中，第一次打擊包括久坐不動(dòng)的生活方式、不良的營(yíng)養習慣和胰島素抵抗（IR）引起的以TG為主的肝內脂肪堆積，第二次打擊是脂質(zhì)誘導的反應性氧化代謝產(chǎn)物的過(guò)量產(chǎn)生，由于細胞因子介導的炎癥、游離脂肪酸氧化、細胞凋亡、壞死炎癥和纖維化等多種因素的相互作用，加劇了這種情況的發(fā)生。但是目前人們普遍認為"二次打擊"學(xué)說(shuō)過(guò)于簡(jiǎn)單化，難以解釋MAFLD 發(fā)病機制的復雜性。已有研究證明氧化應激并不一定伴隨著(zhù)脂質(zhì)聚集，它本身也能誘導脂肪變性。根據這一推理，更準確的說(shuō)法是這些事件同時(shí)發(fā)生，促進(jìn)了疾病的發(fā)生和發(fā)展，即"多重打擊"學(xué)說(shuō)。"多重打擊"學(xué)說(shuō)是指機體在遺傳易感的宿主中對高卡路里飲食、過(guò)度進(jìn)食和久坐不動(dòng)的生活方式的"綜合應答"，這些因素可能導致代謝綜合征和肥胖。研究發(fā)現過(guò)量進(jìn)食后腸道微生物群失衡，在門(mén)靜脈循環(huán)中細菌產(chǎn)物增多并激活固有免疫系統。這些事件伴隨著(zhù)肌肉中的IR，以應對循環(huán)中游離脂肪酸水平的增加，是MAFLD -MASH發(fā)病的關(guān)鍵過(guò)程之一。IR、氧化應激、炎癥、肥胖、代謝綜合征、T2DM、脂肪組織分泌的激素、腸道微生物和表觀(guān)遺傳等在內的所有因素均被認為在MAFLD 的發(fā)生和發(fā)展中起著(zhù)關(guān)鍵作用。

       1、脂代謝紊亂

       肝脂肪變性是MASH 的常見(jiàn)特征之一。胰島素抵抗促進(jìn)脂肪組織分解，使得游離脂肪酸( Free fatty acid，FFA) 以甘油三酯( Triglyceride，TG) 的形式沉積在組織上造成損傷，TG 的積累是 MASH 病理發(fā)展的第一步。一方面，肝臟中一些高表達的脂肪酸轉運蛋白以及脂肪酸結合蛋白和小窩蛋白等會(huì )促進(jìn)肝細胞攝取 FFA 而促使脂質(zhì)積累。一種脂肪酸轉位酶 CD36 也能促進(jìn) FFA 的攝取和細胞內轉運，是作用于肝臟的肝臟 X 受體( Liver Xreceptor，LXR)、孕烷 X受( PregnaneXreceptor，PXR) 和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ( Peroxisome proliferatoractivated receptor γ，PPARγ) 的共同靶點(diǎn)。另一方面，肝細胞主要依靠脂肪酸β氧化供能，而FFA的過(guò)攝取使得線(xiàn)粒體氧化磷酸化受損，FFA 會(huì )發(fā)生不完全氧化，促進(jìn)有毒脂質(zhì)中間體如神經(jīng)酰胺、二酰甘油的合成和積累。此外，肝脂肪變性還與極低密度脂蛋白(Very low density lipoprotein，VLDL) 的合成與分泌相關(guān)。

       2、炎癥反應

       肝臟為了清除脂毒性引起的肝細胞損傷會(huì )引發(fā)一系列炎癥反應。這一過(guò)程由死亡的肝細胞觸發(fā)，釋放信號激活固有免疫系統并募集骨髓來(lái)源的細胞，具體過(guò)程涉及到免疫細胞的募集和促炎信號通路的激活，如腫瘤壞死因子-α( Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、細胞核轉錄因子-κB( Nuclear transcription factor-κB，NF-κB)、激活蛋白-1( Activator protein-1，AP-1)、Toll樣受體4 (Toll-like receptor 4，TLR4)、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白 3( Nucleotidebinding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)等。在MASH的發(fā)病過(guò)程中，高脂飲食引起脂肪細胞增生肥大，釋放大量 FFA，其可與 TLR4 結合激活固有免疫通路，進(jìn)而引發(fā)內質(zhì)網(wǎng)應激和炎癥反應。同時(shí)，TLR4 還能參與多種因素致肝纖維化過(guò)程。此外，一些免疫細胞，如自然殺傷性 T 細胞( Nature killer T cell，NKT) 和巨噬細胞也參與 MASH 的發(fā)生過(guò)程。在有輕微肝脂肪變性的人群中，NKT 細胞數量相對較少，但在 MASH 引發(fā)肝硬化的人群中，大量的 NKT 細胞聚集。另外，巨噬細胞通過(guò)釋放轉化生長(cháng)因子-β( Transforming growth factor-β，TGF-β) 和白介素-6( Interleukin-6，IL-6) 激活肝星狀細胞，造成肝臟持續的炎癥和纖維化。

       3、氧化應激

       肝臟長(cháng)期的代謝紊亂以及線(xiàn)粒體功能受損，會(huì )刺激肝細胞產(chǎn)生活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，誘發(fā)氧化應激反應。由于代謝異常，過(guò)量的 FFA 進(jìn)入線(xiàn)粒體，導致線(xiàn)粒體內膜通透性增加，引起線(xiàn)粒體膜電位降低和腺嘌呤核苷三磷酸合成能力喪失，使線(xiàn)粒體功能受損和 ROS 生成量增加。而這一過(guò)程又加劇肝細胞代謝障礙和大量 ROS產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)，引起高氧化應激水平，進(jìn)而觸發(fā)炎癥反應或細胞凋亡。另外，細胞內的抗氧化機制受損也會(huì )造成脂肪酸代謝相關(guān)的代謝增加，導致非代謝型脂肪酸的積累和肝臟脂肪酸穩態(tài)的破壞，最終觸發(fā)肝脂肪變性和代謝應激。進(jìn)一步，ROS 與不飽和脂肪酸相互作用產(chǎn)生高度反應性醛，如丙二醛和 4-羥基-2-壬烯醛，使線(xiàn)粒體 DNA發(fā)生突變，促使肝細胞凋亡。TLR4 通過(guò)活性氧激活 X盒結合蛋白 1( X-boxbinding protein 1，XBP-1)，導致NF-κB活化和促炎癥細胞因子的產(chǎn)生，從而介導良性脂肪變性向MASH 轉變。

       4、纖維化

       纖維化是 MASH 病理學(xué)特征之一，有研究揭示肝星狀細胞( Hepatic stellate cell，HSC) 是纖維化反應的關(guān)鍵介質(zhì)，在肝細胞受損時(shí)會(huì )發(fā)生基因型和表型變化。HSC 激活過(guò)程復雜，包括一系列相鄰細胞的旁分泌刺激，如 Kupffer細胞、肝細胞、膽管上皮細胞、血小板和竇內皮細胞等，這些細胞由幾種細胞因子介導，然后由自分泌刺激，激活后的 HSC 細胞增殖速度增加，肝臟內促纖維化細胞的數量明顯增加。胰島素也會(huì )促進(jìn)結締組織生長(cháng)因子的形成，激活 HSC，促進(jìn)纖維化發(fā)生。另外，瘦素和脂聯(lián)素也與肝纖維化的發(fā)展相關(guān)。瘦素是一種促纖維化分子，可以上調TGF-β 的表達，以旁分泌的方式參與 HSC 的激活。其還能刺激金屬蛋白酶組織抑制因子 1( Tissue inhibitor of metal protease 1，TIMP-1) 的產(chǎn)生，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶 1( Matrix metalloproteinase-1，MMP1) 的表達，激活 Hedgehog 途徑進(jìn)而激活 HSC，促使纖維化的發(fā)生。相反，脂聯(lián)素在與其同源受體 1 和 2 結合時(shí)可通過(guò)多種機制影響肝纖維化的發(fā)展，包括針對 HSC 的直接抗纖維化作用及其抗炎活性相關(guān)的間接抗纖維化作用。

       5、膽汁酸代謝

       膽汁酸( Bile acids，BAs) 不僅能幫助消化和吸收腸腔脂肪，而且可以作為信號分子調節糖脂代謝及能量穩態(tài)。膽汁酸在回腸重吸收時(shí)，促進(jìn)回腸細胞分泌成纖維細胞生長(cháng)因子 19( Fibroblast growth factor-19，FGF19) ，經(jīng)門(mén)靜脈循環(huán)后與成纖維細胞生長(cháng)因子受體 4( Fibroblast growth factor receptor 4，FGFR4) 結合，激活c-Jun 氨基末端激酶( c-Jun Nterminal kinase，JNK) 和胞外信號調控激酶( Extracellularsignal-regulatedkinase，ERK) 信號通路降低膽固醇7α-羥化酶(Cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1) 的表達，抑制BAs 合成。有研究發(fā)現，法尼酯 X 受體( Farnesyl x receptor，FXR) 既是膽汁酸核受體，也是膽汁酸從頭合成的抑制劑，FXR 缺失會(huì )增加 TG 含量、肝臟脂肪變性、炎性浸潤和纖維化，促進(jìn) MASH 的發(fā)展。另一種在 Kupffer 細胞中高表達的膽汁酸膜結合受體G蛋白偶聯(lián)受體5( Thebileacid-responsiveG-protein-coupledreceptor5，TGR5) 活化可以通過(guò)抑制 NF-κβ 和細胞因子的釋放也對炎癥產(chǎn)生影響。此外，維生素 D 受體是維生素D和膽汁酸代謝產(chǎn)物石膽酸的共同受體，缺乏維生素D可促進(jìn)MASH 的發(fā)展，同時(shí)上調 TLRs2、TLRs4、TLRs9 的基因表達，加重肝脂肪變性和炎癥反應。

       6、基因及遺傳學(xué)

       研究發(fā)現基因和遺傳的多樣性也可以影響 MASH 的發(fā)生和發(fā)展，一個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現一種常見(jiàn)的含 patatin樣磷脂酶域 3( Patatin-like phospholipase domain containing 3，PNPLA3)基因與肝脂肪含量增加、血清丙氨酸轉氨酶( Alanine aminotransferase，ALT) 和天冬氨酸氨基轉移酶( Aspartate aminotransferase，AST) 水平升高密切相關(guān)。研究證實(shí)具有 PNPLA3 等位基因患者的病理學(xué)檢測具有明顯的炎癥反應和纖維化。而且人類(lèi) HSC 細胞系的數據表明 PNPLA3 是激活 HSC 所必須的酶。另一個(gè)與肝脂肪變性、轉氨酶升高和晚期肝纖維化有關(guān)的基因是跨膜結構域 6 超家族成員 2( Transmembrane 6 superfamily member 2，TM6SF2) 的變體基因。此外，肝臟中 miR-122、miR-335、miR-29c、miR-34a、miR-155 和 miR-200b 等微小 RNA( microRNA，miRNA) 的表達與 MASH 的發(fā)病機制有關(guān)，可作為一種潛在的生物標記物。

       7、腸道微生態(tài)失衡

       越來(lái)越多的研究表明腸道微生態(tài)失調對 MASH 具有促進(jìn)作用。有報道稱(chēng)腸道微生物群可以影響 Bas 調節 FXR信號產(chǎn)生內源性乙醇。還可通過(guò)降低膽堿水平或增加甲胺水平來(lái)增加脂蛋白脂解活性、增加TG積累，從而促進(jìn)MASH 發(fā)展。另外有一些研究表明腸道通透性改變也在MASH 的發(fā)展中發(fā)揮了潛在作用。微生態(tài)失調和腸道屏障的損傷使細菌可以通過(guò)門(mén)靜脈到達肝臟，被特定的受體識別，激活免疫系統，并通過(guò)誘導激活蛋白激酶、c-Jun 氨基末端激酶、絲裂原活化蛋白激酶、干擾素調節因子 3 和 NF-κB 等途徑，導致炎癥反應、肝脂肪變性和纖維化，最終導致肝損害加劇，加速MASH進(jìn)展。

       參考資料

       [1]郭繼芬,胡蕾,徐賽,等.非酒精性脂肪肝炎的機制及治療藥物的研究進(jìn)展[J].藥物生物技術(shù),2020,27(05):479-485.

       [2]靳睿,王曉曉,劉峰,等.非酒精性脂肪性肝病的藥物治療進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志,2022,38(07):1634-1640.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。