近年來(lái)，老藥新用的研究策略已成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。許多臨床上正用于疾病治療的藥物，以及曾經(jīng)或正處于臨床前或臨床試驗中的候選藥物，被重新開(kāi)發(fā)，應用于新的適應癥的治療。根據老藥新用發(fā)現的技術(shù)特點(diǎn)，可以分為兩種類(lèi)型：一是以臨床治療特定疾病為目標，結合多種方法，從臨床應用的藥物中發(fā)現針對特定疾病具有治療作用的藥物，發(fā)現現有藥物的新用途；二是應用現代新藥發(fā)現的先進(jìn)技術(shù)方法，包括高通量、高內涵藥物篩選技術(shù)、藥物設計和虛擬篩選技術(shù)、靶點(diǎn)對接篩選技術(shù)等，從已經(jīng)上市的藥物中發(fā)現新的作用機制，定位新的用途，研發(fā)新的藥物。

       基于老藥新用的需求，對疾病的認識主要有兩個(gè)方面，一是臨床癥狀，二是病理機制。藥物治療通常分為對癥治療和對因治療。其中對癥治療主要通過(guò)臨床癥狀來(lái)評價(jià)藥物的作用。它雖然不是疾病的根源，卻是疾病重要的表現形式。因此，不能解決臨床癥狀就無(wú)法證明治療效果。而臨床上發(fā)現新的藥物作用往往也都是通過(guò)有效地改善了癥狀發(fā)現的。這也證明了深入認識疾病的癥狀表現及其對疾病預后的影響具有重要意義。對因治療的理論基礎則是明確了疾病的病理機制。只有深入認識疾病發(fā)生發(fā)展的機制，才能找到合適的藥物并從根本上治療。因此，病因更是成功治療疾病所需要把握的關(guān)鍵因素。從不同角度入手是對因治療和對癥治療的區別，不過(guò)這兩者并沒(méi)有正確與否或輕重之分。因為病因或癥狀是辨證關(guān)系，只有深入認識疾病病因，才能夠更加高效地找到合適的藥物。如在抗擊 COVID-19 的過(guò)程中，抗病毒藥物應用尤其突出。從病因分析，感染是由病毒引起，因此抗病毒藥物治療理論上是可行的。但是，由于早期對 COVID-19 的病理過(guò)程認識不足，現有臨床抗病毒藥物并沒(méi)有獲得理想的效果。因此，老藥新用的研究需要堅實(shí)的科學(xué)支撐。其中急需包括對藥物和疾病全面而深入的認識，才能夠保證老藥新用的準確和成功。

       老藥新用研究策略

       ①基于已知作用機制的老藥新用

       已上市的藥物一般已明確其基本作用機制。例如，作用于神經(jīng)系統疾病的藥物，圍繞其對原有適應證的作用機制，在臨床上可能有多種適應證的選擇，基于已知機制探索新適應證，也成為老藥新用的重要模式。依達拉奉是一種抗腦缺血藥物，最早由日本田邊三菱制藥公司研制，并于2001 年在日本批準上市，最初主要用于治療急性腦缺血。依達拉奉的主要作用機制是清除自由基，發(fā)揮抗氧化作用，表現出明顯的神經(jīng)保護作用，達到治療腦卒中的效果。在依達拉奉神經(jīng)保護作用的基礎上，人們認識到有一種嚴重危害患者生命的神經(jīng)系統疾病—肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），其病理過(guò)程與神經(jīng)氧化損傷密切相關(guān)。經(jīng)過(guò)十余年的研究，2015年，依達拉奉首先在日本獲得批準用于治療 ALS，2017年也獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，我國也于2019 年批準該藥用于治療ALS。依達拉奉成為基于機制實(shí)現老藥新用的成功實(shí)例之一。

       阿茲夫定屬于核苷類(lèi)似物，其并非是針對SARS-CoV-2 所研發(fā)的抗病毒藥物，而是有著(zhù)漫長(cháng)的歷史。其最早是用于治療丙型肝炎和艾滋病，是我國自主研發(fā)的口服小分子抗病毒藥物。COVID-19疫情暴發(fā)后，經(jīng)研究發(fā)現 SARS-CoV-2 和艾滋病毒同屬于核糖核酸（RNA）病毒，阿茲夫定能抑制SARS-CoV-2的復制。故在2022年7月，國家藥品監督管理局附條件批準阿茲夫定片（規格1mg/片）上市，用于治療中型COVID-19 的成年患者。

       ②基于新作用機制的老藥新用

       對上市藥物進(jìn)行重新篩選并發(fā)現新機制，是老藥新用的另一重要途徑。沙利度胺于20世紀 50年代合成并被證明具有鎮靜作用，曾用于緩解妊娠反應，但其不良反應導致近萬(wàn)名畸形兒出生。盡管沙利度胺于1961年撤市，但在隨后的50年中，不同團隊對其藥理學(xué)作用持續研究，發(fā)現了多種新機制。1965 年，研究發(fā)現沙利度胺可治療麻風(fēng)結節性紅斑，并具有免疫調節特性，如調控腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產(chǎn)生、調節淋巴細胞亞群平衡及抗血管生成作用。1998年，FDA 批準沙利度胺用于治療麻風(fēng)性紅斑結節病。1994年，研究發(fā)現沙利度胺可抑制新生血管生成，而實(shí)體瘤的生長(cháng)依賴(lài)血管生成。2006 年，FDA 批準其聯(lián)合地塞米松治療初診骨髓瘤。通過(guò)新機制研究，沙利度胺作用于新適應證，成為藥物再定位的典型代表。

       二甲 雙胍是“老藥新用”的一個(gè)典型代表。二甲 雙胍屬胍類(lèi)衍生物，主要適應證為 2型糖尿病。近來(lái)，隨著(zhù)人們對二甲 雙胍作用機制及生物活性的深入研究，發(fā)現其具有潛在抗癌作用。二甲 雙胍對乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌等惡性腫瘤均有抑制作用，其主要機制包括：AMP 活化蛋白激酶通路調控、改善鉑類(lèi)耐藥性、抑制癌細胞轉移、調節免疫細胞功能及增強治療敏感性等。

       伊曲康唑是一種廣譜抗真菌藥物。在篩選抗腫瘤藥物的過(guò)程中，研究者們發(fā)現伊曲康唑具有拮抗多種內皮生長(cháng)因子、阻斷Hedgehog 信號通路、抑制膽固醇轉運的能力，并最終產(chǎn)生抗血管生成的效應。研究表明，伊曲康唑能夠誘導血管內皮 生長(cháng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達的沉默，以劑量依賴(lài)的方式抑制內皮細胞增殖和血管形成，從而抑制乳腺癌的生長(cháng)。

       ③基于藥物副作用的老藥新用

       藥物副作用是由藥物的本來(lái)應用目的決定的。利用藥物副作用的產(chǎn)生機制，可將藥物應用于新適應證或治療目的。依據藥物的作用、副作用和病理機制，合理使用藥物，方可充分發(fā)揮作用，達到最佳治療效果。阿司匹林已有120多年臨床應用歷史，早期作為解熱、鎮痛、抗炎藥物用于治療關(guān)節炎、慢性炎癥及感冒發(fā)熱，是常用藥物。長(cháng)期應用中發(fā)現，阿司匹林可導致凝血障礙。研究證實(shí)，不同劑量阿司匹林均具有抑制血小板聚集作用?；诎⑺酒チ忠种颇奶攸c(diǎn)，開(kāi)發(fā)其抑制血栓形成、預防心肌梗死的新適應證，并在臨床上普遍使用。

       中藥現代研究中的老藥新用與新藥研發(fā)

       中藥的老藥新用研究采用大量現代技術(shù)及藥物研發(fā)路徑，成為新藥研發(fā)的重要途徑。針對中藥的現代藥學(xué)研究已獲得一批能有效治療疾病且安全性高的理想藥物。長(cháng)期的臨床應用為中藥積累了豐富的經(jīng)驗，也為藥物作用機制研究提供了資料支撐。通過(guò)應用符合藥物評價(jià)實(shí)際的技術(shù)方法（如真實(shí)世界評價(jià)方法），以及技術(shù)方法的創(chuàng )新，可獲得更多有價(jià)值的數據，對中藥現代研究和創(chuàng )新發(fā)展發(fā)揮積極促進(jìn)作用。COVID-19疫情發(fā)生以來(lái)，已有大量傳統中藥以老藥新用的方式用于治療新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染。中藥的老藥新用通常包括兩個(gè)方面：一是針對新疾病治療使用已有藥物的探索和嘗試；二是對臨床藥物進(jìn)行新用途的認識和開(kāi)發(fā)。例如，臨床常用的注射用丹參多酚酸對腦缺血的治療作用，是對丹參臨床用途的再定位；20世紀中期研發(fā)的麻黃素滴鼻液治療鼻炎等多種疾病引起的鼻塞，也是對麻黃臨床應用的再定位。對中成藥的再定位研究也很多，發(fā)現了中藥更多的新用途，并取得了良好的臨床效果。

       老藥新用是一種研究的模式或策略，其內涵包括復雜的科學(xué)問(wèn)題，而作為一種研究模式或策略，可以在新藥研發(fā)中更廣泛地應用。比如在抗新冠病毒感染過(guò)程中，治療藥物研究不僅僅局限于上市藥物，一些處于研發(fā)階段的藥物也被引入到臨床研究中，成為老藥新用研究范圍的擴展。例如，在2020 年初針對瑞德西韋抗 COVID-19 進(jìn)行的臨床研究，就是老藥新用擴展到未上市藥物的實(shí)例。新藥研發(fā)的過(guò)程是對候選藥物進(jìn)行物質(zhì)和藥理成藥性的評價(jià)過(guò)程。根據國家藥物管理的要求，一個(gè)新藥的研發(fā)大致需要通過(guò)藥物發(fā)現、臨床前研究、臨床研究三個(gè)階段，而每個(gè)階段都對應著(zhù)巨大的投入。而從已經(jīng)上市的藥物開(kāi)發(fā)出一個(gè)新藥，其過(guò)程與全新藥物的開(kāi)發(fā)相比，可以簡(jiǎn)化很多重要的過(guò)程，不僅可以節省大量的時(shí)間，而且可以大幅縮減研究力量和費用。從研究一個(gè)新藥品種的目標出發(fā)，由于已上市藥物的物質(zhì)研究和安全性研究已經(jīng)有了良好的基礎，而且有了臨床應用的基礎，可以省略很多研究過(guò)程。如物質(zhì)基礎相關(guān)的生產(chǎn)工藝和標準，原料藥與穩定性，以及藥物的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程以及安全性等藥理學(xué)內容，都不會(huì )因為適應證的不同而產(chǎn)生巨大變化，可以省略研究過(guò)程，極大縮短藥物研發(fā)的時(shí)間。

       參考資料：

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       [2]杜立達,范曉諾,宋俊科,等.老藥新用研究策略與應用(2)——基于新適應證發(fā)現的研究策略與應用[J].醫藥導報,2023,42(03):299-303.

       [3]譚辰,徐張潤,薛陽(yáng),等.老藥新用在乳腺癌治療中的研究進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(醫學(xué)版),2024,44(11):1454-1459.

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       [5]王延學(xué),馬可,夏志潔.老藥新用之阿茲夫定[J].中國合理用藥探索,2023,20(06):25-27.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。