在環(huán)肽中，除了上文簡(jiǎn)述的抗癌、抗細菌和抗真菌活性，環(huán)肽還具有抗炎、抗病毒以及其他藥物活性。

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       4、抗炎環(huán)肽

       研究表明，環(huán)肽因其獨特的生物活性和穩定性，正成為治療炎癥性疾病的有力候選者。Flaxseed linusorbs（FLs）是從亞麻籽油中提取的環(huán)肽，已顯示出抗炎作用。在脂多糖（LPS）誘導的 RAW 264.7 細胞中，FLs 可通過(guò)靶向抑制 TLR4 的激活來(lái)抑制 NF-κB/MAPK 信號通路的調節，可顯著(zhù)抑制炎癥細胞因子（即TNF-α、 IL-1β和 IL-6）和炎癥介質(zhì)蛋白（即 iNOS 和Cox-2）的轉錄和表達。大環(huán)化合物 X15856是一種新型六環(huán)肽的類(lèi)肽混合物，其在 LPS 刺激的 BV2 小膠質(zhì)細胞中具有抗炎作用，在LPS 處理的 BV2 小膠質(zhì)細胞中能顯著(zhù)抑制IL-6、TNF-α、c-c 基序趨化因子配體2（CCL2）、CCL3、C-X-C 基序趨化因子配體 2（CXCL2）和 CXCL10 的表達和釋放。該化合物的抗炎作用部分可以通過(guò)調節 p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、 p42/44 MAPK（ERK1/2）、蛋白激酶 C（PKC）和核因子（NF）-κB 的磷酸化來(lái)解釋。

       5、抗病毒環(huán)肽

       目前已經(jīng)上市的抗病毒類(lèi)環(huán)肽藥物有帕利瑞韋（paritaprevir）、格拉瑞韋（grazoprevir）、伏西瑞韋（voxilaprevir）。這三種藥物都主要用于治療慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，特別是針對基因型 1的 HCV 感染。三者都是通過(guò)抑制 HCV 的蛋白酶（特別是 NS3/4A 蛋白酶）來(lái)發(fā)揮抗病毒作用。NS3/4A蛋白酶在 HCV 的多蛋白加工和病毒復制過(guò)程中起關(guān)鍵作用，因此抑制該酶可以阻斷病毒的復制。

       環(huán)肽藥物與其他抗病毒藥物相比具有明顯的優(yōu)勢，已成為目前新藥研發(fā)的一種新趨勢。Aspergillipeptide D是從真菌曲霉屬（Aspergillus sp.）的培養液中分離出來(lái)的一種環(huán)狀五肽， 其對Vero 細胞系（IC₅₀= 9.5 μmol/L）的非細胞毒性濃度下，對 1型單純皰疹病毒（HSV-1）表現出良好的抗病毒活性。它還顯示出對 HSV-1-106 和HSV-1-153（對阿昔洛韋有抗藥性的臨床分離株）具有近 50%的抗病毒活性。在深海衍生的真菌菌株Simplicillium中分離的環(huán)肽 Simplicilliumtides J 對Aspergillus versicolor和Curvularia australiensis表現出顯著(zhù)的抗真菌活性和抗 HSV-1 作用，IC₅₀值分別為14.0、16.7 和15.6 μmol/L。Simplicilliumtides K 是從深海來(lái)源的菌株Simplicillium obclavatum EIODSF 020.87 中發(fā)現的，它對 HSV-1 表現出有效的抗病毒活性，IC₅₀值為14.0 μmol/L。

       還有研究報道了流感病毒包膜蛋白血凝素相結合的一類(lèi)環(huán)肽- iHA的開(kāi)發(fā)。在所研究的 28 種iHA 中，iHA-24 和iHA-100 對體外多種甲型流感病毒復制具有抑制作用。特別是 iHA-100，它能通過(guò)結合血凝素的活性區域，對血凝素介導的吸附和膜融合過(guò)程展現出雙重抑制作用。在小鼠和食蟹獼猴的實(shí)驗模型中，iHA-100 環(huán)肽展現出了顯著(zhù)的抑制高致病性流感病毒增殖的能力，并能有效預防感染后期可能導致的嚴重肺炎。還有研究報道根據雉雞抗菌素（pheasant cathelicidin）的結構特征，設計并合成了一系列肽類(lèi)物質(zhì)。研究結果表明，在這些設計的肽類(lèi)物質(zhì)中，Pc-4 與Pc-5 展現出了對 H1N1 病毒復制的顯著(zhù)抑制效果。 Pc-5 能夠強力誘導 I型干擾素生成及干擾素誘導基因的表達，這一新發(fā)現凸顯了 Pc-5 作為治療 H1N1 病毒感染的新型候選藥物的巨大潛力和價(jià)值。

       6、其他生物活性環(huán)肽

       近年來(lái)，許多具有其他生物活性的環(huán)肽也被報道。例如，伏環(huán)孢素（voclosporin）是環(huán)孢素的一種衍生物，當前被視為一種極具潛力的鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑。它通過(guò)抑制鈣調神經(jīng)磷酸酶的活性，進(jìn)而阻斷白細胞介素-2 的表達，抑制 T細胞介導的免疫反應，從而穩定腎臟足細胞。相較于傳統的鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑，伏環(huán)孢素展現出了更為可預測的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特性（可能無(wú)須進(jìn)行治療藥物監測），具有更強的效力（相較于環(huán)孢素 A）以及更優(yōu)的代謝特征。

       肢端肥大癥是一種罕見(jiàn)且診斷困難的疾病，95%以上的病例是由生長(cháng)激素（GH）分泌的垂體腺瘤引起。生長(cháng)抑素受體配體（SRL）是目前治療肢端肥大癥的一線(xiàn)用藥，可以使 40%～70%患者GH和IGF -1 水平正常，并能改善肢端肥大癥患者高血糖、高血壓、心功能不全等并發(fā)癥。第一代 SRL 包括奧曲肽（octreotide）、奧曲肽長(cháng)效緩釋劑和蘭瑞肽（lanreotide），第二代 SRL 為帕瑞肽（pasireotide）。生長(cháng)抑素（somatostatin）是一種含二硫鍵的 14 肽環(huán)肽，對受體活性強且親和力高，但血漿半衰期極短（<3 min）。通過(guò)骨架環(huán)化（如二硫鍵、酰胺鍵）優(yōu)化，得到的一代類(lèi)似物奧曲肽和蘭瑞肽（八肽），均縮小了骨架環(huán)大小并保留了關(guān)鍵藥效團。奧曲肽于 1988 年上市，用于治療肢端肥大癥，半衰期提升至約 100 min，較生長(cháng)抑素提高 33 倍。蘭瑞肽于 1990 年在歐洲上市，2007 年獲 FDA 批準，同樣用于治療肢端肥大癥，活性更強且作用持久，給藥頻率低至每 2周或每月一次。二代類(lèi)似物帕瑞肽進(jìn)一步縮小骨架環(huán)，保留關(guān)鍵藥效團并引入脯氨酸頭尾酰胺鍵關(guān)環(huán)，增強分子剛性。該藥物于 2012 年獲 EMA 和FDA 批準用于治療庫欣病，2014 年再獲 FDA 批準用于肢端肥大癥治療，帕瑞肽與靶點(diǎn)的結合親和力超越一代類(lèi)似物。

       α-促黑色素激素（afamelanotide）是一種由前黑素皮質(zhì)素蛋白水解產(chǎn)生的線(xiàn)性 13 肽衍生物，對皮膚色素沉著(zhù)調節具有關(guān)鍵作用。然而，由于其易受蛋白酶水解影響，體內半衰期較短。通過(guò)構效關(guān)系研究，確定了調節皮膚色素沉著(zhù)及其他促黑色素激素功能的關(guān)鍵藥效（His-Phe-Arg-Trp）?；谶@一發(fā)現，通過(guò)賴(lài)氨酸與天門(mén)冬氨酸側鏈的內酰胺橋合成了布美蘭肽（bremelanotide），以及利用半胱氨酸側鏈間的二硫鍵橋合成了司美諾肽（setmelanotide）。其中，布美蘭肽作為一種非選擇性黑皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，主要作用于 GPCRs 家族的 MC3 和MC4 受體，于 2019 年獲得 FDA 批準，用于治療絕經(jīng)前女性的全身性性欲減退癥，其半衰期達到 2.7 h。司美諾肽于 2020 年被 FDA 批準用于治療罕見(jiàn)遺傳性肥胖癥，可優(yōu)先激動(dòng) GPCR 受體-MC4R，可有效減輕由 POMC、PCSK1 或LEPR 缺乏導致的個(gè)體肥胖，這三種蛋白的基因變異會(huì )損傷 MC4R 通路（負責調節饑餓和能量消耗）。

       Pentaminomycin A和B 是從鏈霉菌屬菌種的培養物中獲得了兩個(gè)環(huán)狀肽。Pentaminomycin A 通過(guò)減緩酪氨酸酶、酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1（TRP-1）和酪氨酸酶相關(guān)蛋白 2（TRP-2）等黑色素生成酶的表達來(lái)抑制α-MSH 刺激的黑色素的合成。Anabaenopeptins 1是從波羅的海藍藻提取物中提取的具有生物活性的環(huán)狀六肽，該物質(zhì)包含Dolichospermum spp.（10%）、Aphanizomenon flos-aquae（40%）和Nodularia spumigena（50%）。它們均對蛋白質(zhì)磷酸酶 1和羧肽酶 A表現出抑制作用，但對胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和凝血酶沒(méi)有抑制作用。Peginesatide是FDA 近年來(lái)批準上市的第一個(gè)從頭開(kāi)發(fā)的藥物，該藥用于治療無(wú)法使用促紅細胞生成素所導致的嚴重貧血。另有研究中通過(guò)針對紅細胞生成素的噬菌體逐級篩選而發(fā)現的受體。然后將其與聚乙二醇（PEG）發(fā)生二聚，從而增加血液中的親和力、效力和循環(huán)時(shí)間，但是遇到臨床試驗中的許多問(wèn)題，在批準一年后自愿退出市場(chǎng)。除這些化合物外，最近還報道了許多其他生物活性環(huán)肽。例如，環(huán)亞麻肽（CL）除了具有抗瘧和免疫抑制作用之外，還具有破骨細胞分化抑制活性。該小組利用 TRAP 活性作為破骨細胞分化的指標，篩選了在先前的植物化學(xué)研究中分離出的化合物，結果發(fā)現，環(huán)亞麻肽所顯示出的破骨細胞分化抑制活性能力明顯強于陽(yáng)性對照。新型環(huán)肽蛋白模擬物 c(MyD 4-4)可抑制TLR 配體的炎性反應以及對 NF-κB 進(jìn)行激活。該種環(huán)肽可以特異性地阻斷髓樣分化因子（MyD88），防止 MyD88 二聚化，以及降低小鼠多發(fā)性硬化癥。

       參考資料

       [1]陳恩奇,馬惠鐘,王昱壁,等.環(huán)肽在藥學(xué)領(lǐng)域的應用進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報,2025,60(05):1390-1406.

       [2]董家瀟,宋亞紅,李修政,等.環(huán)肽的結構多樣性及藥理作用[J].河北醫藥,2022,44(19):3009-3013+3019.      

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。