1 法規背景

       《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》第十三條、第十四條、第十五條 均對藥品質(zhì)量風(fēng)險管理提出了嚴格的要求。

       那么，什么是“風(fēng)險”呢？風(fēng)險是傷害發(fā)生的概率（發(fā)生的頻次或可能性）和傷害發(fā)生的后果（后果有多嚴重）的組合。其核心目的是：創(chuàng )造和保護價(jià)值。

       2 我國藥品風(fēng)險管理現狀

       目前，我國多數中小型企業(yè)對風(fēng)險的管理還停留在“兩張皮”的現象上。管理層對風(fēng)險管理的要求并不嚴格，導致風(fēng)險管理工作從來(lái)沒(méi)有落到實(shí)處。甚至有的企業(yè)，對風(fēng)險的把控全憑個(gè)人經(jīng)驗，科學(xué)支撐極其不足。經(jīng)常出現，同一個(gè)過(guò)程，有人能意識到需要把控風(fēng)險,，而有的人意識不到。風(fēng)險評估片面，經(jīng)常會(huì )忽略某些方面較為嚴重的風(fēng)險。

       據國家藥品監督管理局公布的飛行檢查數據，可知，很多企業(yè)雖編制了風(fēng)險管理控制程序，但實(shí)際生產(chǎn)中，并未很好地執行和運用。甚至有些企業(yè)根本沒(méi)有風(fēng)險意識。

       所以，今天筆者就借此平臺，來(lái)聊一聊自己對風(fēng)險管理的看法。

       3 藥品生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險管理流程

       3.1風(fēng)險管理過(guò)程概述

       應從藥品立項的初始概念開(kāi)始，在建立風(fēng)險管理的框架時(shí)，首先要評估企業(yè)的內、外部環(huán)境，作為開(kāi)發(fā)設計的一部分，基于八項風(fēng)險管理原則，對企業(yè)的任何一項活動(dòng)或過(guò)程，進(jìn)行全面的、系統的認識和了解，包括識別、分析、評價(jià)、控制、綜合剩余風(fēng)險評價(jià)及藥品上市后風(fēng)險獲益評估的持續開(kāi)展。企業(yè)應保留這些記錄，使風(fēng)險管理過(guò)程可追溯。

       3.2風(fēng)險管理計劃

       根據相關(guān)法律法規要求，從藥品的設計開(kāi)發(fā)開(kāi)始開(kāi)展風(fēng)險管理評估，評估藥品的安全、有效和質(zhì)量可控性，并依據風(fēng)險大小采取相應的措施，保證藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。在項目立項時(shí)進(jìn)行第一次風(fēng)險管理活動(dòng)，在項目進(jìn)度列出每一個(gè)階段開(kāi)始前后需要進(jìn)行動(dòng)態(tài)的風(fēng)險監控，如發(fā)現有新的風(fēng)險出現，及時(shí)進(jìn)行評估應對。編制《風(fēng)險管理計劃》，內容應考慮以下幾點(diǎn)：

       1）風(fēng)險管理方針；

       2）策劃風(fēng)險管理框架，明確藥品生命周期的每一個(gè)階段；

       3）職責和權限的分配；

       4）風(fēng)管理活動(dòng)的評審要求；

       5）建立風(fēng)險準則；

       6）驗證活動(dòng)：驗證風(fēng)險措施的有效性可要求收集臨床資料、可用研究。

       7）上市后，在生產(chǎn)、檢驗、銷(xiāo)售、使用的全過(guò)程中，收集各類(lèi)信息，做好數據分析，持續開(kāi)展風(fēng)險獲益評估。

       3.3風(fēng)險識別

       風(fēng)險識別是從與藥品相關(guān)的所有人員的角度來(lái)考慮，如車(chē)間工人、使用者、執業(yè)藥師、研發(fā)人員等，對尚未發(fā)生或實(shí)際已經(jīng)發(fā)生的各種可能的風(fēng)險進(jìn)行全面的收集、描述。應當初步列出風(fēng)險因素清單，確定所有的風(fēng)險事件并初步估計其結果。風(fēng)險因素清單至少應包含下列內容：藥品開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、檢驗、銷(xiāo)售等各個(gè)環(huán)節可能出現的風(fēng)險，如：技術(shù)、法規更迭、質(zhì)量不穩定、市場(chǎng)、財務(wù)、廣告、專(zhuān)利等風(fēng)險。示例：

       3.4 風(fēng)險分析

       根據識別出的風(fēng)險點(diǎn)，分析風(fēng)險產(chǎn)生的原因，確定影響風(fēng)險發(fā)生的關(guān)鍵因素和可能造成的危險，綜合風(fēng)險管理小組的意見(jiàn)，形成《風(fēng)險分析記錄表》，如基礎研究階段的風(fēng)險分析記錄，示例：

       3.5風(fēng)險評估

       企業(yè)應根據識別出的風(fēng)險因素，按照風(fēng)險準則，評估風(fēng)險的嚴重程度和發(fā)生概率，決定風(fēng)險是否可以接受?？山邮艿娘L(fēng)險不用采取控制措施；在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，對采取相應措施可降低的風(fēng)險進(jìn)行控制；對那些無(wú)需進(jìn)行收益分析即可判斷為不可接受的風(fēng)險，首先評估風(fēng)險是否可以被降低，降低后的收益是否超過(guò)風(fēng)險本身，然后采取控制措施降低風(fēng)險。

       3.6風(fēng)險控制

       風(fēng)險控制就是在確定的風(fēng)險等級下，采取各種方法和措施，進(jìn)一步降低或消除風(fēng)險。企業(yè)應結合藥品特性及風(fēng)險評估過(guò)程中確定的需要降低的危險，形成《風(fēng)險控制措施表》，控制措施應考慮以下3個(gè)方面：

       1）在設計過(guò)程中取得固有的安全性

       產(chǎn)品的安全性主要靠設計，它是從源頭規避風(fēng)險的有效方法。如產(chǎn)品選用的材料在設計過(guò)程中要考慮到生物的相容性；在選擇材料的供方時(shí)，對材料提出具體的技術(shù)要求，做出明確規定。

       2）生產(chǎn)過(guò)程中的防護措施

       合格的產(chǎn)品設計還需要生產(chǎn)的配合，如對產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗證和確認，并形成工藝參數和技術(shù)文件；二是制定適合產(chǎn)品屬性的管理控制程序，嚴格執行，并形成必要的運行記錄，主要包括采購、供方、生產(chǎn)、檢驗、顧客服務(wù)、糾正預防措施等方面；對生產(chǎn)的資源進(jìn)行控制，按照“人機料法環(huán)”的要點(diǎn)，組織生產(chǎn)；形成采購控制、生產(chǎn)過(guò)程、產(chǎn)品檢驗全程的質(zhì)量控制，檢驗和生產(chǎn)過(guò)程要嚴格遵循已批準的程序并完整記錄，確保出廠(chǎng)放行的每一批產(chǎn)品都完全符合質(zhì)量標準要求。

       3）安全信息

       產(chǎn)品初包裝和說(shuō)明書(shū)上，必須標明有效期，并有警示性的文字告知本產(chǎn)品為一次性使用/無(wú)菌/非無(wú)菌；對說(shuō)明書(shū)上注意事項、操作步驟，臨床預期用途、使用環(huán)境、使用對象的不同，包括不同級別的臨床機構、不同的臨床科室、不同的人員習慣等，必要時(shí)派專(zhuān)業(yè)人員定期到醫院對醫護人員進(jìn)行培訓和講解。

       3.7剩余風(fēng)險評價(jià)

       剩余風(fēng)險評價(jià)是指合理可降低風(fēng)險與不可接受風(fēng)險在采取控制措施以后，按照《風(fēng)險管理計劃》規定的風(fēng)險準則，進(jìn)行再評價(jià)，驗證其是否被降低，一般有3種情況：

       1）對照風(fēng)險準則，剩余風(fēng)險降低到可接受水平的，結果記入風(fēng)險管理文檔；

       2）對照風(fēng)險準則，剩余風(fēng)險未降低到可接受水平的，繼續采取相應的風(fēng)險控制措施，直至風(fēng)險降為可接受，結果記入風(fēng)險管理文檔；

       3）按照《風(fēng)險管理計劃》規定的準則判斷，剩余風(fēng)險仍不可接受，而下一步采取的控制措施又不可行，此時(shí)可收集和評審資料、文獻，以便評估預期使用的醫療受益能否超過(guò)風(fēng)險。一般有2種情況：

       ①經(jīng)過(guò)評審，已有資料和文獻，仍不能證明醫療受益超過(guò)剩余風(fēng)險，則判定剩余的風(fēng)險是不可接受的。

       ②經(jīng)過(guò)評審，已有資料和文獻能夠證明醫療受益超過(guò)剩余風(fēng)險，則進(jìn)行《3.8由風(fēng)險控制措施產(chǎn)生的風(fēng)險》的過(guò)程。

       3.8由風(fēng)險控制措施產(chǎn)生的風(fēng)險

       對采取的進(jìn)一步降低或消除風(fēng)險的各種方法和措施，進(jìn)行評審，應考慮以下方面：

       1）在降低了某個(gè)已知風(fēng)險的同時(shí)是否引入了新的、未知的風(fēng)險？

       2）是否因風(fēng)險控制措施的實(shí)施，影響了原本的風(fēng)險等級，如原本的風(fēng)險是PH值合格，細菌內毒素不合格；采取強堿處理，變成了細菌內毒素合格，而PH值不合格了。

       因此，對任何新引入的風(fēng)險，均應按照《3.3風(fēng)險識別》至《3.7剩余風(fēng)險評價(jià)》的過(guò)程進(jìn)行再管理。評審結果記入風(fēng)險管理文檔。

       3.9風(fēng)險控制的完整性

       企業(yè)應確保所有已被識別的風(fēng)險因素，包括由風(fēng)險控制措施引入的新風(fēng)險都能得到進(jìn)一步降低或消除。

       3.10綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價(jià)

       企業(yè)應指定具有專(zhuān)業(yè)背景的人員，系統的、全面的檢查單個(gè)剩余風(fēng)險的綜合影響，檢查采取降低風(fēng)險的方法和措施是否有相互矛盾的地方，如：說(shuō)明書(shū)是否過(guò)于復雜或過(guò)于簡(jiǎn)單、是否過(guò)分地依賴(lài)警告、或與類(lèi)似的現有產(chǎn)品的風(fēng)險進(jìn)行比較等。

       3.11風(fēng)險管理報告

       3.11.1風(fēng)險管理報告是產(chǎn)品銷(xiāo)售放行前的評審記錄，評審內容包括：

       1）已圓滿(mǎn)完成風(fēng)險管理計劃。

       2）綜合剩余風(fēng)險均降低至可接受水平。

       3）建立了適當的方法，持續改進(jìn)、更新風(fēng)險管理。

       3.11.2風(fēng)險管理報告，一般包括以下幾點(diǎn)：

       1）評審日期、評審人員。

       2）輸入信息：風(fēng)險的識別、分析、評價(jià)、控制和綜合剩余風(fēng)險評價(jià)文檔；法律法規要求等。

       3）評審意見(jiàn)。

       4）評審結論：

       ①是否按照《風(fēng)險管理計劃》的要求嚴格執行，預期結果是否滿(mǎn)意？

       ②是否建立了適當的方法，持續改進(jìn)、更新風(fēng)險管理？

       ③是否需要更新原風(fēng)險管理文檔？

       5）批準人和批準日期。

       3.12生產(chǎn)和生產(chǎn)后的有效信息利用

       生產(chǎn)和生產(chǎn)后有效信息利用是上市后風(fēng)險管理及藥監部門(mén)監管的直接依據，決定了企業(yè)是否需要優(yōu)化產(chǎn)品（主要指安全、有效兩個(gè)方面）和服務(wù)。應建立文件化系統，包括：

       1）信息收集

       ①必須考慮的信息：藥品生產(chǎn)的操作者、藥品的使用者、負責藥品發(fā)放和維護等人員，應建立其在日常運營(yíng)過(guò)程中所產(chǎn)生的信息收集和處理機制，如顧客反饋處理程序；藥品新標的實(shí)施或國標的修訂。

       ②產(chǎn)品信息：如工藝的優(yōu)化改進(jìn)、原輔料的質(zhì)量情況、生產(chǎn)過(guò)程控制情況、檢驗合格率及數據匯總、藥品貯存過(guò)程的監視記錄（環(huán)境、包裝、有效期等）、留樣統計等。

       2）信息評審

       ①是否有之前沒(méi)有識別出的風(fēng)險出現？

       ②是否由某個(gè)風(fēng)險產(chǎn)生的一個(gè)或多個(gè)已識別的風(fēng)險不再是可接受的？

       如果上述任何情況發(fā)生，均應重復和完善風(fēng)險管理過(guò)程，必要時(shí)對產(chǎn)品進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)。

       3）形成《年度生產(chǎn)和生產(chǎn)后有效信息利用收集、評價(jià)匯總表》，對每一項信息及時(shí)開(kāi)展分析評價(jià)。

       3.13上市后風(fēng)險控制方案

       3.13.1上市后的風(fēng)險管理，建議使用下列一種或多種方法：

       1）設計開(kāi)發(fā)是一個(gè)循環(huán)性的過(guò)程，不會(huì )因為獲得藥監部門(mén)的批準就停止優(yōu)化和改進(jìn)，反而是更應關(guān)注產(chǎn)品上市后的使用數據。

       2）根據數據分析的結果，持續評估并反饋到設計開(kāi)發(fā)控制過(guò)程中，以便改進(jìn)產(chǎn)品。

       3）依據售后服務(wù)信息及時(shí)更新說(shuō)明書(shū)等隨附文件，適時(shí)加強培訓等。

       3.13.2上市后信息的評定結果，可作為風(fēng)險管理過(guò)程評審的輸入。

       1）上市后的風(fēng)險管理就是定期或不定期地重復以上過(guò)程。

       2）將上述分析評價(jià)的結果及為了降低風(fēng)險所采取的措施均應記錄下來(lái)，作為風(fēng)險管理文檔的一部分。

       3）風(fēng)險管理應覆蓋產(chǎn)品壽命周期，并不斷完善改進(jìn)。

       參考文獻

       1《藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理現狀分析及改進(jìn)措施》喬曉芳，楊勝亞，王志超

       2《我國藥品安全風(fēng)險管理現狀與思考》李珂珂，趙志塵

       3《YY/T 0316-2016醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》

       4《BG公司生物醫用材料開(kāi)發(fā)風(fēng)險管理研究》楊晴雯

       5《一次性使用輸液器產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)風(fēng)險管理研究》王輝

       6《醫療器械研發(fā)項目風(fēng)險管理研究》楊西康

       作者介紹：

       今夏，多年從事醫藥質(zhì)量法規和生產(chǎn)現場(chǎng)監督指導工作，指導大量企業(yè)成功完成多款產(chǎn)品的注冊申報和體系考核，具有扎實(shí)的質(zhì)量法規理論知識和豐富的實(shí)戰經(jīng)驗。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015質(zhì)量管理體系 要求》等QMS系列標準。期間通過(guò)了執業(yè)藥師考試、聘任了中級工程師。