ω-3多不飽和脂肪酸 (omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs) 包括二十碳五烯酸 (EPA )、二十二碳六烯酸(DHA) 和α-亞麻酸(alpha-1inolenicacid，ALA )。越來(lái)越多的證據表明ω-3多不飽和脂肪酸可影響室性心律失常和心臟猝死，最近的研究表明，其可能影響心房顫動(dòng)。ω-3PUFAs預防和治療室性心律失常的機制尚未完全闡明，可能的機制與抑制炎癥和氧化應激、改善心肌細胞電重構和心室結構重構及對自主神經(jīng)的影響等有關(guān)。體外研究證明，ω-3PUFAs可增加動(dòng)作電位閾值，降低心肌興奮性，在心肌缺血導致的心律失?；蚴軗p細胞尤其明顯。此外，動(dòng)物實(shí)驗證明，將 ω-3PUFAs摻入膜磷脂會(huì )改變膜微結構域理化性質(zhì)，并調節許多細胞功能，包括信號轉導、蛋白質(zhì)轉運和離子通道動(dòng)力學(xué)改變在內的許多細胞功能，具有潛在的抗炎和抗心律失常作用。

       1、抑制炎癥和氧化應激

       ω-3PUFAs 能與調節基因表達的幾種核受體和轉錄因子相互作用從而調節各種炎癥途徑。ω-3PUFAs可以拮抗具有促炎作用的前列腺素E2 的形成，并減少核因子的激活。此外，ω-3PUFAs通過(guò)環(huán)氧合酶和脂氧合酶衍生的促炎癥消退遞質(zhì)以及EPA和DHA代謝產(chǎn)生的單環(huán)氧化物發(fā)揮抗炎作用。ω-3PUFAs可通過(guò)抑制活性氧（ROS），引起人核因子kB抑制蛋白（Ik-B）和人核因子KB（NF-KB）等轉錄因子的激活減少，從而致使促炎細胞因子如白介素8（IL-8）和腫瘤壞死因子（TNF-α）的下調。ω-3PUFAs還可下調粘附分子的表達、減少血管壁中巨噬細胞的募集、抑制n-6脂肪酸花生四烯酸產(chǎn)生前列腺素和白三烯等發(fā)揮抗炎作用。研究發(fā)現每天補充DHA和EPA 2.7g的人群，血漿C反應蛋白、IL-6、IL-18和TNF-α濃度顯著(zhù)降低，脂聯(lián)素濃度顯著(zhù)增大。此外，研究發(fā)現ω-3PUFAs的抗炎機制與其衍生的特異性促分解介質(zhì)（SPM）有關(guān)。SPM可通過(guò)抑制粒細胞浸潤、刺激白細胞中細菌的吞噬作用和凋亡細胞的胞吐作用、激活巨噬細胞胞吐作用等一系列生物活 性發(fā)揮抗炎作用。

       2、改善心室肌細胞電重構

       大多數單細胞電生理研究都揭示了ω-3PUFAs對離子電流的抑制，如快速鈉電流、超快速激活延遲外向鉀電流、快速激活延遲整流外向鉀電流和L型鈣電流。心室電重構是室性心律失常發(fā)生的重要機制，既往研究表明ω-3PUFAs可誘導心肌細胞除極與復極相關(guān)離子流發(fā)生改變，包括鈉離子電流、L-型鈣離子電流、鉀離子電流等。ω-3PUFAs可抑制Nav和Cav離子通道，但關(guān)于通道抑制機制的證據很少。一部分學(xué)者認為 ω-3PUFAs可引起Nav和Cav離子通道的電壓依賴(lài)性（Gv）曲線(xiàn)向左偏移，增加興奮性，同時(shí)也可以引起穩態(tài)失活曲線(xiàn)向左偏移，降低興奮性。而其穩態(tài)失活曲線(xiàn)的變化往往大于Gv曲線(xiàn)的變化，因此，Nav和Cav通道通常被ω-3PUFAs抑制。研究認為，ω-3PUFAs通過(guò)對電壓傳感器和孔域的靜電效應激活I(lǐng)Ks通道，增加外向K+電流從而起到抗室性心律失常的作用。Ks電流中斷可導致最常見(jiàn)的先天性長(cháng)QT間期綜合征（LQTS），研究報道，通過(guò)改變ω-3PUFAs的頭部基團可以調整對IKs通道的功效，這樣可以開(kāi)發(fā)出對IKs通道具有不同功效的ω-3PUFAs類(lèi)似物，從而為有不同程度IKs通道功能障礙的LQTS患者提供更個(gè)性化的治療方法。此外，ω-3PUFAs的進(jìn)入與線(xiàn)粒體質(zhì)子泄漏呈正相關(guān)，其通過(guò)脂質(zhì)運輸或飲食干預增加線(xiàn)粒體DHA含量，增強質(zhì)子運動(dòng)。

       3、改善心室心房結構重構

       實(shí)驗動(dòng)物模型表明ω-3PUFAs可能通過(guò)預防絲裂原激活的蛋白激酶激活、減少基質(zhì)金屬蛋白酶活性和連接蛋白再分布逆轉心房顫動(dòng)（房顫）介導的心房結構變化?？扇苄許T2是一種監測炎癥和心肌纖維化的標志物，通過(guò)監測可溶性ST2可以反映心肌的纖維化程度，在一項雙盲、對照研究中，干預組每天服用ω-3PUFAs 2g 8周與對照組相比，ST2水平顯著(zhù)降低。ω-3PUFAs的抗纖維化作用機制尚未完全清楚，一項隨機對照研究表明富含ω-3PUFAs的魚(yú)油飲食可以顯著(zhù)降低心肌的纖維化。而且與對照組與糖尿病組相比，富含魚(yú)油飲食的糖尿病組的轉化生長(cháng)因子β1（TGF-β1）和心臟P38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）顯著(zhù)降低，說(shuō)明 ω-3PUFAs可能通過(guò)TGF-β1/MAPK 信號通路預防心肌纖維化。有學(xué)者認為，ω-3PUFAs抗纖維化與SPM有關(guān)，SPM激活并加速Nrf2向細胞核的易 位，從而減少氧化應激并對抗ROS/TGF-β1/Smad2/3促纖維化途徑。研究發(fā)現，注射異丙 腎上腺素7天的大鼠C×43分布與定位明顯異常，免疫熒光結果顯示經(jīng) ω-3PUFAs治療60天 后與未經(jīng)治療組相比，顯著(zhù)抑制了橫向分布的C×43，表明ω-3PUFAs顯著(zhù)降低了異丙 腎上腺素誘導的心肌細胞內C×43的無(wú)序分布及其重塑。

       4、自主神經(jīng)功能

       有學(xué)者將132例腎移植患者隨機分為兩組，分別接受每天三粒 1g ω-3PUFAs膠囊和每天三粒1g橄欖油44周，觀(guān)察患者24h的心率變異性（HRV），以此來(lái)評估ω-3PUFAs對心臟自主神經(jīng)功能的影響，結果顯示與橄欖油組相比，ω-3PUFAs組的直立位低頻與高頻HRV顯著(zhù)降低，其SDNN也較對照組增加，表明補充海洋ω-3PUFAs可能對自主神經(jīng)功能有益。研究112 名慢性透析患者隨機接受每天2g ω-3PUFAs或橄欖油3個(gè)月，結果顯示SDNN在ω-3PUFAs和對照組沒(méi)有明顯差異，但平均心率、SDNNi、rMSSD在ω-3PUFAs組顯著(zhù)降低，表明ω-3PUFAs對心臟的迷走神經(jīng)調節有所改善。

       盡管目前尚不能解釋 ω-3PUFAs改善心律失常的確切機制，但許多研究顯示 ω-3PUFAs對室性心律失常、心源性猝死（SCD）以及房顫等有一定治療作用（例如，其可以減輕炎癥和纖維化，影響自主神經(jīng)張力和心率，延長(cháng)心房和肺靜脈細胞的不應期）。雖然 ω-3PUFAs是一種必需脂肪酸，是細胞膜的重要組成部分，但 ω-3PUFAs在細胞膜和心房細胞膜中能夠發(fā)揮保護作用的有效劑量可能較窄且只在特定條件下起效。實(shí)驗數據表明，ω-3PUFAs與房顫發(fā)生風(fēng)險之間存在U型曲線(xiàn)關(guān)系。此外，ω-3PUFAs可能在房顫的早期階段，尤其是在心房發(fā)生高級重構之前更有效。雖然 ω-3PUFAs在減少術(shù)后房顫方面的應用仍有爭議，但其可以縮短住院時(shí)間、重癥監護室住院時(shí)間，減少術(shù)后并發(fā)癥。此外，ω-3PUFAs具有強大的電生理作用，可抑制各種離子通道和鈣調節蛋白。然而，臨時(shí)使用與離子通道直接結合，長(cháng)期服用整合入細胞膜，通過(guò)改變細胞膜特性間接作用，所以具有截然不同的電生理作用。

       雖然有強有力的流行病學(xué)證據表明 ω-3PUFAs攝入量與心源性死亡率呈負相關(guān)，并且先前的臨床預防試驗結果非常令人鼓舞，但最近的研究未能證實(shí)這些早期研究，即未發(fā)現 ω-3PUFAs與SCD相關(guān)。事實(shí)上，一些研究表明 ω-3PUFAs升高了心絞痛患者的死亡率，并且在局部心肌缺血離體豬心臟和SCD犬模型中反而升高了惡性心律失常發(fā)生率。但 ω-3PUFAs可以抑制心力衰竭患者和動(dòng)物模型心肌細胞去極化后的延遲，并阻止觸發(fā)活動(dòng)。 因此，ω-3PUFAs既可促進(jìn)心律失常，也可抗心律失常，這取決于潛在的心律失常機制。

       參考資料

       [1]鄒海,賀西淦,陳臻瑤,等.ω-3多不飽和脂肪酸防治心律失常臨床研究進(jìn)展[J].醫藥導報, 2023, 42(11):1704-1710.

       [2]張志遠,李烽,錢(qián)玲玲,等.n-3多不飽和脂肪酸對室性心律失常發(fā)生的影響及其機制[J].中國心臟起搏與心電生理雜志, 2023.

       [3]藍云鋒,李泱.Omega-3多不飽和脂肪酸抗心律失常作用及其機制研究進(jìn)展[J].中華老年多器官疾病雜志, 2014, 000(004):304-308.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。