蘆丁又名蕓香苷，是一種天然的黃酮衍生物，廣泛存在于蕓香、煙葉、蕎麥、槐等植物的根、莖、葉、花、果實(shí)、種子中，在豆科植物槐(Sophorajaponica L.)的花蕾槐米中含量較高，可達 20%以上，因此，槐米常作為提取蘆丁的原料。蘆丁藥理作用廣泛，具有抗心肌損傷、抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等作用，其中抗氧化能力是其多種藥理活性的基礎。

       蘆丁的藥理作用及其作用機制

       ①蘆丁具有良好的抗氧化能力，對細胞及細胞內氧化損傷具有一定的干預作用。蘆丁可以通過(guò)調節磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B和核因子-κB 信號通路保護叔丁基過(guò)氧化氫引起的肝細胞氧化損傷，對肝癌 HepG2 細胞損傷具有保護作用。蘆丁還可以通過(guò)降低細胞總活性氧水平，消除羥基自由基，清除超氧陰離子，減輕由活性氧(reactive oxygen species，ROS)含量增加導致的線(xiàn)粒體功能障礙，可用于與衰老相關(guān)的退行性疾病治療。

       ②蘆丁具有心肌保護作用，可改善抗腫瘤藥物如順鉑、脂多糖、吡柔比星、卡非佐米等誘發(fā)的心肌損傷，同時(shí)，對缺血再灌注損傷引起的細胞凋亡也具有抑制作用，其心肌保護作用的機制包括調節細胞因子和氧化激酶水平，通過(guò)調節信號通路以調控相關(guān)基因的表達等。如在脂多糖誘導的心肌損傷研究中，蘆丁具有改善心肌形態(tài)，保護心臟，預防心肌纖維化，平衡心臟的氧化和抗氧化系統，抑制心臟的炎癥反應等作用。其作用機制包括降低心肌標志物(CK、LDH)水平；減輕心肌纖維化相關(guān)基因基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達；提高抗氧化酶超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶活性，提高氧化產(chǎn)物丙二醛和過(guò)氧化氫水平；改善腫瘤壞死因子α和白細胞介素6的活性等。在吡柔比星所致的心肌損傷研究中，蘆丁能夠通過(guò)調節細胞內活性氧水平；激活Jund 信號通路，降低 miR-125b-1-3p 的表達水平，影響凋亡蛋白表達，上調miR-22-5p，改變 RAP1-α 和 RAP1/ERK 通路等方式保護心肌細胞，減少氧化損傷。

       ③蘆丁可以通過(guò)降低炎癥因子水平、抑制炎癥反應中的酶活性或干擾某些信號通路的關(guān)鍵酶的合成和表達來(lái)發(fā)揮抗炎作用，用于治療中性粒細胞介導的炎癥、自身免疫性疾病以及腸炎等。研究證實(shí)蘆丁可以抑制酵母多糖誘導的關(guān)節炎小鼠體內中性粒細胞的聚集、抑制關(guān)節內腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的合成來(lái)減輕關(guān)節炎癥。

       ④細胞凋亡是細胞程序性死亡的一種類(lèi)型，蘆丁通過(guò)調節氧化激酶活性和 ROS 含量抑制萬(wàn)古霉素導致的細胞凋亡以減輕腎毒 性，還可以通過(guò)激活細胞外調節蛋白激酶減輕硝普鈉誘導的PC12 神經(jīng)細胞損傷，減少由一氧化氮合酶生成 NO觸發(fā)的細胞凋亡，從而保護神經(jīng)元。此外，蘆丁可降低細胞內 NO、O2-水平和Bax/Bcl-2 比值，提高磷酸化Akt/Akt比值，恢復超氧化物歧化酶的活性，抑制嗜水氣單胞菌誘導的細胞凋亡以減輕肌肉炎癥。

       ⑤蘆丁可以通過(guò)調節炎癥狀態(tài)抑制腫瘤生長(cháng)。研究發(fā)現蘆丁可使 U251和TG1 細胞中白介素6(interleukin，IL-6)、mRNA、IL-10 mRNA 的表達降低，炎性細胞因子TNF的mRNA表達增加，使小膠質(zhì)細胞向炎癥方向發(fā)展，同時(shí)也使IL-1 mRNA和IL-18 mRNA 表達增加，一氧化氮合酶2、前列腺素-過(guò)氧化物合成酶2、精氨酸酶、轉化生長(cháng)因子-β、胰島素樣生長(cháng)因子 mRNA 表達降低，形成不利于膠質(zhì)瘤細胞生長(cháng)的炎癥環(huán)境，從而抑制膠質(zhì)瘤細胞增殖。

       ⑥蘆丁的抗病毒活性通常發(fā)揮在細胞感染病毒之后，在復制水平或生命周期的后期起作用。蘆丁可顯著(zhù)抑制腸道病毒A71(enterovirus-A71，EV-A71)感染細胞中的重組3C蛋白酶蛋白和病毒3C蛋白酶的酶活性，抑制腸道病毒 A71 的復制來(lái)減少腦炎和肺水腫的發(fā)生。此外，蘆丁能抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性，對流感病毒A/PuertoRico/8/1934(H1N1)、 A/FM1/1/47(H1N1)、A/Beijing/32/92(H3N2)、A/Human/Hubei/3/2005 (H3N2)毒株表現出優(yōu)異的體外抑制作用。

       ⑦蘆丁被證實(shí)具有抗菌活性，但其直接抑菌作用弱于抗菌藥物，若二者合用可起到協(xié)同作用，蘆丁與兩性霉素B、桑色素等聯(lián)用，抗菌效果呈相加關(guān)系并可減輕細菌耐藥性，減少藥物毒 性，因此可開(kāi)發(fā)蘆丁與抗生素聯(lián)合抗菌藥物以實(shí)現增效降毒。

       ⑧蘆丁對糖脂代謝具有調節作用，通過(guò)降低糖尿病小鼠心、肝、腎中丙二醛含量，降低血清中總膽固醇、甘油三酯含量，抑制糖脂代謝紊亂，其機制與啟動(dòng)抗氧化應激有關(guān)。蘆丁對糖尿病并發(fā)癥也有治療作用。蘆丁能降低糖尿病心肌病小鼠血清心肌酶含量，減輕纖維化程度以減輕心肌損傷。此外，蘆丁還可以通過(guò)抗氧化、清除自由基等作用改善糖尿病大鼠的腎功能，抑制腎組織病變。

       根據生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統，蘆丁屬于低溶解度低滲透性藥物，其在體內代謝快，生物利用度低，極大限制了蘆丁的臨床使用。開(kāi)發(fā)生物利用度高的蘆丁制劑是拓寬蘆丁臨床應用范圍的有效手段之一，一方面可提高蘆丁的溶解能力，加快藥物在生物體內的釋放速度，如蘆丁包合物、固體分散體、亞微乳、納米晶體、聚合物膠束溶液等；另一方面是控制蘆丁在生物體內的停留時(shí)間，制備其緩控釋制劑，如蘆丁緩釋片、微囊、水凝膠等。

       ①蘆丁緩釋片。有學(xué)者以羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮、硬脂酸鎂、膠體二氧化硅為輔料制備蘆丁緩釋片，根據使用的羥丙基甲基纖維素的種類(lèi)及黏度等級的不同，緩釋時(shí)間范圍6～14 h不等。另有學(xué)者以羥丙基甲基纖維素、可壓性淀粉、微晶纖維素為輔料，采用粉末直接壓片法制備緩釋骨架片，實(shí)驗結果表明，羥丙基甲基纖維素用量越大，蘆丁釋放速率越慢。以不同濃度的殼聚糖為輔料制備蘆丁殼聚糖緩釋片，發(fā)現隨著(zhù)殼聚糖濃度的增加，蘆丁釋放速率變慢，1.5%殼聚糖醋酸溶液制備的蘆丁片具有明顯的緩釋作用。

       ②環(huán)糊精包合物。環(huán)糊精具有"外親水，內疏水"特性，其空腔可借助疏水性結合的范德華力包載大小形狀合適的藥物。研究顯示，蘆丁與β環(huán)糊精絡(luò )合后，0 h 蘆丁的溶出率為20%，20 h達到 60%，25 h 后溶出率達到恒定水平。對β環(huán)糊精進(jìn)行結構修飾可得到多種環(huán)糊精衍生物，能改善結構性能，更適于藥物的包合。為了增加蘆丁口服片劑的溶出度，研究人員將2-羥丙基-β-環(huán)糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-βCD)經(jīng)機械力化學(xué)活化后壓實(shí)與蘆丁絡(luò )合制成片劑，HP-βCD可作為通道形成劑，縮短片劑崩解時(shí)間，增加藥物的通透性。研究表明 HP-βCD不僅可提高蘆丁的水溶性和溶出速率，還可以增強蘆丁在體內的穩定性，提高生物利用度。

       ③蘆丁微囊與微球。微囊 (微球) 是利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹成為的藥庫型微型膠囊。微囊可以掩蓋藥物的不良氣味及口味，還能夠提高藥物的穩定性，并會(huì )減少藥物對胃的刺激，固化液態(tài)藥物，形成緩控釋制劑和靶向制劑等。采用復凝聚法制備殼聚糖-海藻酸鈉微囊，通過(guò)添加起泡劑將其制成胃內漂浮型微囊，制備的微囊具有pH 值響應性，體外釋放呈現S型脈沖釋放特征，隨著(zhù)起泡劑用量的增加，釋放時(shí)滯可由3 h延長(cháng)為6 h。以明膠為囊材，采用單凝聚法制備蘆丁微囊，具有腸溶性，可以使蘆丁在胃內的酸性環(huán)境中得到保護，同時(shí)具有緩釋作用，可以延長(cháng)有效成分的釋放時(shí)間。

       ④固體分散體。固體分散體作為一種新型的載藥系統，能夠顯著(zhù)地增加難溶藥物的溶出，運用不同的載體和方法可以制得速釋或緩釋的固體分散體。二氧化硅(SiO2)由于結構優(yōu)勢可通過(guò)強引力作用與難溶性藥物結合，增加固體分散體的穩定性，蘆丁通過(guò)氫鍵、靜電等相互作用與 SiO2 產(chǎn)生強吸附，高度均勻分散在孔道和表面，所制得的蘆丁固體分散體性質(zhì)穩定，家犬口服后的 AUC0-∞和 Cmax分別為普通片劑的12.2和15.46倍，表明該固體分散體能顯著(zhù)提高蘆丁的口服生物利用，該法工藝簡(jiǎn)單，載藥量高，適于進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)。

       ⑤蘆丁滴丸。滴丸的制備是基于固體分散法，即利用一種水溶性的固體載體將難溶性藥物分散成分子、膠體或微晶狀態(tài)，用固體分散技術(shù)制備的滴丸還具有吸收迅速、生物利用度高等特點(diǎn)，有利于提高藥物的效用。如將蘆丁用PEG-6000作載體，制成水溶性滴丸，可提高其水中的溶解度，有利于充分發(fā)揮蘆丁的藥理作用。所制蘆丁滴丸形狀圓滑，大小均勻，制備工藝簡(jiǎn)單。

       ⑥納米晶。納米晶是由藥物晶體與少量穩定劑組成的亞微米級膠體分散體系，具有更優(yōu)越的穩定性和給藥性能，安全性高，不良反應小，載藥量可達到100%。蘆丁納米晶通常由蘆丁納米懸浮液經(jīng)冷凍干燥制得，冷凍干燥后蘆丁納米晶呈結晶狀態(tài)，其動(dòng)力學(xué)溶解度增加至133 g·mL?1，在 pH 1.2 和 pH 6.8 緩沖溶液中，蘆丁納米晶在 15 min 內全部溶解，而純蘆丁微晶在15 min 內溶解率僅有70%。納米晶還能顯著(zhù)提高水不溶性藥物的滲透性，可將其負載于凝膠中用于經(jīng)皮給藥，蘆丁納米晶24 h 內的釋放量達78.07%，而粗品蘆丁凝膠釋放量?jì)H有54.05%，蘆丁納米晶凝膠12 h的滲透量是粗品蘆丁凝膠滲透量的3倍，同時(shí)，蘆丁納米晶凝膠的皮膚蘆丁保留量相較于粗品蘆丁凝膠明顯增多，這一體系可作為蘆丁透皮吸收的潛在給藥劑型。

       ⑦蘆丁聚合物膠束。聚合物膠束是由兩親性聚合物自發(fā)形成的熱力學(xué)穩定體系，它對難溶性藥物具有良好的增溶效果。將聚合物膠束作為口服給藥的載體可以顯著(zhù)改善藥物的溶解性， 增加透過(guò)生物膜的藥量，進(jìn)而提高藥效。制備蘆丁的陽(yáng)離子，非離子，陰離子及混合表面活性劑系統的膠束溶液，研究不同表面活性劑對提高蘆丁的增溶能力及DPPH 自由基清除能力，結果表明增溶能力及DPPH 自由基清除能力順序為陽(yáng)離子＞非離子＞陰離子。制備環(huán)氧乙烷氧化丙烯（E62P39E62）和環(huán)氧乙烷氧化苯乙烯（E137S18E137）共聚物的蘆丁膠束溶液，并在 25 ℃和 37 ℃ 研究其溶解能力，結果顯示，制備的蘆丁膠束的溶解能力要優(yōu)于之前報道的蘆丁β-環(huán)糊精包合物，

       ⑧蘆丁水凝膠劑。智能納米水凝膠是一類(lèi)能夠響應環(huán)境變化并發(fā)生相變的納米凝膠，通過(guò)響應溫度、pH、葡萄糖等微小變化，而產(chǎn)生自身可逆性體積變化或溶膠-凝膠變化，最終實(shí)現藥物定點(diǎn)定時(shí)定量釋放。在過(guò)量的緩沖溶液體系中制備了脫氧膽酸鈉黏性觸變凝膠劑，通過(guò)考察黏性、外觀(guān)、分布等特性，采用0. 5% 的脫氧膽酸鈉在磷酸緩沖液體系中加入5%的甘露醇是制備該觸變水凝膠的最優(yōu)條件，以蘆丁為模型藥物制備的水凝膠劑透過(guò)人工生物膜的速率要高于羥乙纖維素和聚丙烯酸酯鈉的水凝膠，透過(guò)大鼠離體皮膚的速率也同樣大于后兩種水凝膠，制備的脫氧膽酸鈉水凝膠具有更低的分子量，較好的觸變性，能起到皮膚滲透促進(jìn)劑的作用。

       參考資料

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       [2]艾鳳偉,李詩(shī)瑩,成效天等.蘆丁制劑的研究新進(jìn)展[J].中成藥,2012,34(07):1347-1350.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。