隨著(zhù)減重市場(chǎng)需求的飆升，減重藥物已成為吸金較強的賽道。根據Fortune Business Insight的報告，全球抗肥胖藥物市場(chǎng)預計將從2023年的45.1億美元增長(cháng)到2030年的228.5億美元，預測期內的復合年增長(cháng)率為26.1%。
近年來(lái)，新型減肥藥的開(kāi)發(fā)取得了重大進(jìn)展，最令人矚目的進(jìn)展之一便是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑的問(wèn)世。諾和諾德的司美格魯肽就是一款GLP-1受體激動(dòng)劑，其顯著(zhù)的減重效果，連首富馬斯克都親自在社交媒體中點(diǎn)贊。
司美格魯肽共有三款產(chǎn)品上市在售，分別為Ozempic（注射用降糖藥）、Rybelsus（口服降糖藥）、Wegovy（注射用減重藥），2022年銷(xiāo)售額合計達到109.42億美元，首次突破百億美元大關(guān)。其中，用于減重的Wegovy，2021年6月獲FDA批準上市，當年銷(xiāo)售額為8.77億美元。今年上半年，Wegovy快速放量，達到17.59億美元，同比增幅高達367%。
在司美格魯肽取得巨大商業(yè)化成績(jì)的同時(shí)，GLP-1也成為各大藥企競相角逐的熱門(mén)靶點(diǎn)。目前，全球GLP-1賽道競爭逐漸白熱化。那么，除了GLP-1之外，減重賽道還有哪些新靶點(diǎn)可以選擇呢？
ActRII
激活素2型受體（ActRII）是在脂肪和肌肉細胞中都表達的激活素受體。ActRII受體傳導信號的活化會(huì )導致肌肉萎縮和脂肪組織中脂肪的累積，因此靶向此通路有望在驅動(dòng)脂肪流失的同時(shí)，增加患者身體的肌肉組成。
由Versanis Bio所開(kāi)發(fā)的bimagrumab是一款靶向ActRII的在研單克隆抗體。在一項為期48周的臨床II期試驗中，在患有2型糖尿病的超重或肥胖患者中，與安慰劑組相比，bimagrumab能夠造成患者約22%脂肪含量的損失，并增加4.5%的無(wú)脂體重。此外，患者在停止治療12周內并未觀(guān)察到體重的增加。目前為止，觀(guān)察到的bimagrumab的副作用包括肌肉痙攣和腹瀉，它們發(fā)生在治療早期，且大多為輕度。
今年7月14日，禮來(lái)以19.25億美元收購了Versanis Bio，將bimagrumab納入旗下。這一收購為禮來(lái)的代謝疾病和肥胖適應癥管線(xiàn)增加了新的有力資產(chǎn)。
CB1
CB1是一種受體蛋白，在食欲調節和其他心臟代謝途徑中發(fā)揮著(zhù)重要作用。加拿大生物技術(shù)公司 Inversago開(kāi)發(fā)了一款CB1抑制劑INV-202，用于治療肥胖、糖尿病等代謝疾病。
在一項1b期試驗中，結果顯示，在28天的治療期內，INV-202在具有代謝綜合征特征的受試者中具有良好的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)作用。接受INV-202治療的受試者顯示出臨床上顯著(zhù)的、漸進(jìn)的體重下降，平均下降3.5公斤，而服用安慰劑的受試者的體重平均增加了0.55公斤（P<0.01）。此外，接受INV-202治療的受試者相較于接受安慰劑的受試者在血脂和血糖控制方面也展現出積極的趨勢，包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的降低。
2023年8月10日，諾和諾德宣布收購Inversago，將擁有INV-202。諾和諾德計劃探索INV-202治療肥胖、以及肥胖相關(guān)疾病的潛力。
MC4R
黑皮質(zhì)素受體4（MC4R）是一個(gè)有趣的蛋白分子，它主要在下丘腦中的一組神經(jīng)元中表達，通過(guò)處理各種與能量相關(guān)的代謝信號來(lái)計算身體的能量平衡。MC4R參與控制食物攝取、能量消耗和體重控制等。
當MC4R被激活時(shí)，它會(huì )發(fā)出命令讓我們產(chǎn)生飽腹感；當我們的能量水平下降時(shí)，下丘腦神經(jīng)元就會(huì )產(chǎn)生一種"該吃東西了"的激素，使MC4R失活或關(guān)閉，從而發(fā)出"餓了"的信號。已有實(shí)驗證實(shí)，MC4R是治療肥胖癥的重要靶點(diǎn)。
Rhythm公司研發(fā)的Setmelanotide是一款MC4R激動(dòng)劑，它是一種通過(guò)二硫鍵相連而成的環(huán)肽藥物，通過(guò)結合MC4R并將其激活后，釋放出飽腹感信號，從而減少食物攝入和增加能量消耗，最終起到降低體重的作用。2020年11月，setmelanotide獲FDA批準上市，商品名為Imcivreetm，是首 款獲批用于治療特定基因缺陷引起的罕見(jiàn)遺傳性肥胖病的療法。
GDF-15
生長(cháng)分化因子15（GDF15）是一種內分泌激素，其受體是膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子（GDNF）家族受體α樣（GFRAL）蛋白。GFRAL活化可導致食物攝入減少和體重減輕, 因此GDF15被稱(chēng)為"厭食激素"。另外，GDF15還影響食物的偏好，限制高脂肪飲食的攝入。因此，GDF15成為治療肥胖的重要靶點(diǎn)。
臨床研究指出GDF15在抑制食欲的同時(shí)，通過(guò)增強肌肉能量消耗減輕了適應性產(chǎn)熱效應，導致了與單純熱量限制相比更大的體重減輕和非酒精性脂肪肝（NASH）的改善。目前尚無(wú)靶向GDF15的減肥藥物上市，處于臨床階段的藥物數量也較少，且均處于早期。
據WHO公布的數據，自1975年以來(lái)，全球肥胖人數幾乎增加了兩倍，肥胖癥與高血壓、高血脂、高血糖并稱(chēng)為"死亡四重奏"。世界肥胖聯(lián)盟預測，到2035年，全球超重或肥胖人口將超40億。因此，減肥藥物市場(chǎng)成為產(chǎn)業(yè)界競相投入的熱點(diǎn)。以上幾款減重賽道上的"小眾"靶點(diǎn)，希望能為產(chǎn)業(yè)界提供有別于GLP-1的研發(fā)思路。
主要參考資料：
1、 Versanis Announces Initiation of the BELIEVE Global Phase 2b Study of Bimagrumab as a Novel Treatment for Obesity. Retrieved May 4, 2023 from https://www.versanisbio.com/news/versanis-announces-initiation-of-the-believe-global-phase-2b-study-of-bimagrumab-as-a-novel-treatment-for-obesity/.
2、 https://science.sciencemag.org/content/early/2021/04/14/science.abf7958.
3、 https://science.sciencemag.org/content/early/2021/04/14/science.abf7958.
4、 Wang D, Townsend LK, DesOrmeaux GJ, et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06249-4.
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