本期我們分享GMP指南（2023版）第9章--穩定性研究。

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       為什么要進(jìn)行穩定性研究

       穩定性研究考察的內涵是通過(guò)研究原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線(xiàn)等條件的影響下隨時(shí)間變化的規律。通過(guò)這種變化規律為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據，同時(shí)通過(guò)試驗建立藥品的有效期，從而保障用藥的安全性有效。但是持續穩定性考察和穩定性考察的目的有所不同，持續穩定性考察的目的是在有效期內監控已上市藥品的質(zhì)量，確定藥品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。

       ? 穩定性研究考察的內涵是什么？

       ? 穩定性研究的最終目的是什么？

       ? 持續穩定性考察的目的是什么？

       ? 穩定性研究貫穿哪些藥品階段？

       ? 穩定性研究始于什么階段？

       ? 穩定性研究終于什么階段？

       穩定性研究的內容與技術(shù)要點(diǎn)

       上市前穩定性研究包含內容包括影響因素試驗、加速試驗以及長(cháng)期試驗，上市后包括持續穩定性研究和承諾穩定性試驗，持續穩定性研究條件等同于長(cháng)期穩定性試驗，承諾穩定性試驗條件為加速試驗和長(cháng)期穩定性試驗。穩定性研究的技術(shù)要點(diǎn)內容包括遵循原則、設計結合、市場(chǎng)銷(xiāo)售、試驗批次、注冊階段要求、包裝要求、試驗規模以及試驗流程。

       ? 穩定性試驗應遵循什么原則？

       ? 穩定性試驗設計應結合什么？

       ? 穩定性試驗從法規角度考慮應該滿(mǎn)足什么？

       ? 我國市場(chǎng)銷(xiāo)售的產(chǎn)品應參照什么？

       ? 影響因素試驗用幾批進(jìn)行？

       ? 生物制品應使用幾批次研究影響因素試驗？

       ? 上市前用幾批供試品進(jìn)行？

       ? 上市后用幾個(gè)批次進(jìn)行？

       ? 根據ICH Q1A（R2），對注冊階段的藥品有哪些批次研究要求？

       ? 原料藥供試品批量如何設計？

       ? 藥物制劑供試品批量如何設計？

       ? 特殊品種特殊劑型批量如何設計？

       ? 加速與長(cháng)期試驗所用包裝有什么要求？

       ? 穩定性試驗應重視什么？

       ? 放大試驗比規模生產(chǎn)的數量要小，后續怎么辦？

       ? 對包裝在有通透性容器內的藥物制劑應當考慮什么？

       ? 常規穩定性試驗流程？

       設計方案

       穩定性研究的設計方案要具有代表性，要能反映出研究目的，其考察時(shí)間點(diǎn)設計要基于對藥品性質(zhì)的認識和對穩定性趨勢評價(jià)的要求。對于上市后持續穩定性考察試驗點(diǎn)一般由企業(yè)根據具體情況制定，一般推薦每年一次，或至少開(kāi)始、中間及效期時(shí)測定，企業(yè)可以簡(jiǎn)化設計方案，但必須要保證符合法規要求?？疾祉椖康脑O計應根據藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求，盡量選擇能反映藥品穩定性的指標，方案的內容至少應包括規格、批次、檢驗方法、檢驗方法依據、合格標準、容器密封系統的描述；試驗間隔時(shí)間；貯存條件；檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標準所包含的項目，應說(shuō)明理由。

       ? 穩定性研究樣品批次選擇注意事項？

       ? 考察時(shí)間點(diǎn)設計應基于什么？

       ? 推薦的穩定性試驗點(diǎn)有哪些？

       ? 對于上市后持續穩定性考察試驗點(diǎn)應如何考慮？

       ? 什么是簡(jiǎn)化方案設計，應考慮哪些因素？

       ? 簡(jiǎn)化方案設計方法有哪些？

       ? 穩定性研究的考察項目應考慮什么因素？

       ? 穩定性設計內容至少包括哪些？

       樣品貯存

       影響樣品貯存的條件因素包括溫度、濕度和包裝，一般規定長(cháng)期條件為25℃±2℃、相對濕度 60%±5%，加速條件為加速 40℃±2℃、相對濕度 75%±5%。當采用 25℃±2℃、相對濕度60%±5%作為進(jìn)行長(cháng)期試驗時(shí)，當加速試驗 6 個(gè)月期間的任何一時(shí)間點(diǎn)發(fā)生了"顯著(zhù)變化"，則應進(jìn)行中間試驗，并對照顯著(zhù)變化的限度標準進(jìn)行評價(jià)，如果進(jìn)行中間試驗，最好包括所有試驗項目。原料藥的"顯著(zhù)變化"一般指不符合規定，藥物制劑質(zhì)量的"顯著(zhù)變化"通常定義為含量與初始值相差 5%（特殊情況應加以說(shuō)明）；或采用生物或免疫法測定時(shí)效價(jià)不符合規定；降解產(chǎn)物超出標準限度要求；外觀(guān)、物理常數、功能試驗等不符合標準規定；pH 值不符合規定； 個(gè)制劑單位的溶出度或釋放度不符合標準規定。穩定性試驗的包裝應與擬上市產(chǎn)品的包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應與大包裝一致。

       ? 樣品貯存條件包括哪些因素？

       ? 世界范圍內氣候帶有哪些？

       ? 《中國藥典》規定溫濕度條件有哪些？

       ? 中藥、天然藥物可采用哪些條件？

       ? 什么條件下要啟動(dòng)中間試驗？

       ? 中間試驗應包括所有試驗項目么？

       ? 初次申報應包括哪些內容？

       ? 原料藥的"顯著(zhù)變化"指什么？

       ? 藥物制劑質(zhì)量的"顯著(zhù)變化"通常定義為什么？

       ? 穩定性試驗樣品的包裝有什么要求？

       穩定性研究其他管理

       穩定性研究其他管理還包括樣品取用、樣品分析、光學(xué)穩定性、微生物分析、數據的評估、統計分析的程序、上市穩定性考察以及文件管理。樣品取出的時(shí)間允許發(fā)生偏差，但基于穩定性試驗的目的進(jìn)行充分風(fēng)險評估后規定；注冊申報應結合產(chǎn)品前期穩定性相關(guān)研究數據以及注冊地相關(guān)注冊要求謹慎考慮；用于持續穩定性考察的取出時(shí)間偏差設定可相對放寬要求。但最后一個(gè)時(shí)間節點(diǎn)不得早于計劃時(shí)間點(diǎn)，一般不推薦提前取出。企業(yè)應當制定取出樣品后應在多長(cháng)時(shí)間內完成分析，一般樣品取出后在1個(gè)月取出時(shí)，推薦2周內完成，對于更長(cháng)時(shí)間點(diǎn)的，建議4周內完成。數據評估的目的時(shí)確定可能影響原料藥或制劑質(zhì)量和性能的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以確定復驗期和有效期，確定貯藏和包裝條件，最終效期的確定一般以長(cháng)期試驗結果為基準。

       ? 樣品取出的時(shí)間是否允許有偏差范圍存在？

       ? 取樣時(shí)間偏差范圍設定應基于什么？

       ? 影響因素試驗和加速試驗是否可以提前取出？

       ? 是否需要制定取出后樣品應多長(cháng)時(shí)間內完成分析？

       ? 什么時(shí)模擬使用測試？

       ? 模擬使用測試應檢測哪些項目？

       ? 光學(xué)穩定性的目的是什么？

       ? 光學(xué)穩定性試驗對于新原料藥和產(chǎn)品是必須試驗內容么？

       ? 光學(xué)穩定性試驗批次怎樣設計？

       ? 用于保護制劑不受細菌和真菌污染的防腐劑的量在什么時(shí)候必須確定？

       ? 當批準效期結束時(shí)或者研發(fā)過(guò)程中發(fā)現防腐劑量低于處方量，應該怎么辦？

       ? 穩定性考察期間防腐劑和微生物在哪些檢測點(diǎn)進(jìn)行檢驗？

       ? 穩定性試驗開(kāi)始時(shí)是否需要對每批樣品進(jìn)行無(wú)菌檢查？

       ? 注冊階段的藥品穩定性研究的數據目的是什么？

       ? 貯藏條件的確定應參考哪些分析要素？

       ? 包裝材料/容器的確定應參考哪些分析要素？

       ? 有效期的確定應參考哪些分析要素？

       ? 注冊階段，原料藥或制劑復驗期或有效期可以參考什么？

       ? 統計分析的目的是什么？

       ? 對后續穩定性承諾批次的數據進(jìn)行分析的統計方法有什么要求？

       ? 藥品獲批后，采用實(shí)際生產(chǎn)規模的藥品繼續進(jìn)行長(cháng)期試驗的目的是什么？

       ? 變更后是否需要進(jìn)行穩定性研究？

       ? 持續穩定性考察的目的是什么？

       ? 企業(yè)是否需要建立標準操作規程去制定穩定性試驗的程序和要求？

       ? 穩定性研究方案如果發(fā)生標準變更應怎么辦？       

質(zhì)量控制實(shí)驗室GMP指南（2023版）1300問(wèn)概況及分享規劃

       GMP指南質(zhì)量控制實(shí)驗室共包含15個(gè)章節，主要內容如下圖所示：

       本系列分享共計12期，具體分享規劃如下：

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