免疫檢查點(diǎn)是在免疫應答過(guò)程中調節TCR識別和處理抗原的一類(lèi)信號分子。在以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應用日趨成熟之際，人們也在不斷尋找新的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)，以彌補PD-1/PD-L1抗體應答率低的不足，擴大獲益人群。CD47曾被視為免疫領(lǐng)域下一個(gè)重磅靶點(diǎn)。然而，CD47的夢(mèng)想正在迅速破滅。
8月10日，ALX Oncology Holdings Inc發(fā)布財報數據，并更新管線(xiàn)信息，透露將終止evorpacept與阿扎胞苷聯(lián)合治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的ASPEN-02研究，原因是未顯著(zhù)改善單獨使用阿扎胞苷的歷史活性。
Evorpacept是一款靶向CD47的SIRPα（信號調節蛋白α）融合蛋白，它包含兩個(gè)與人免疫 球蛋白非活性Fc結構域相連接的SIRPα高親和力CD47結合域，同時(shí)它的Fc結構域已經(jīng)過(guò)改造，對Fcγ受體無(wú)活性，可極大降低CD47抑制劑對血液的毒 性。
在臨床試驗中，雖然Evorpacept耐受性良好，但其與阿扎胞苷聯(lián)用并未顯著(zhù)優(yōu)于阿扎胞苷單藥的治療效果。因此，將終止ASPEN-02臨床研究。
公司還將終止針對急性髓系白血?。ˋML）的ASPEN-05項目，并且不會(huì )啟動(dòng)evorpacept與阿扎胞苷和Venetoclax聯(lián)用的Ib期劑量?jì)?yōu)化臨床評價(jià)。
在A(yíng)LX Oncology之前，吉利德也剛剛終止了其CD47靶點(diǎn)藥物的研發(fā)工作。
曾經(jīng)的明星靶點(diǎn)，陷入成藥性質(zhì)疑
CD47是一類(lèi)靶向CD47-SIRPα信號通路的藥物，通過(guò)激活巨噬細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。由于CD47在正常紅細胞、衰老紅細胞和血小板等非惡性細胞中的廣泛表達，不少初代藥物沒(méi)能走出脫靶效應的困境，出現了包括溶血性貧血在內的嚴重副作用。
2017年底，Arch Oncology宣布終止CD47單抗Ti-061的一項實(shí)體瘤I/II期臨床試驗。2018年7月，Celgene終止CD47單抗CC-90002的Ⅰ期臨床。自此，市場(chǎng)對CD47藥物的商業(yè)價(jià)值產(chǎn)生了嚴重懷疑。
隨著(zhù)研究的不斷深入，新的改良方法不斷出現。其中CD47先驅Forty Seven公司選擇了紅細胞毒 性較小的亞型抗體進(jìn)行改良，其CD47單抗Magrolimab（莫洛利單抗）取得了較為樂(lè )觀(guān)的Ib期臨床試驗結果。
2020年3月，吉利德以49億美元收購Forty Seven，獲得Magrolimab。這一交易使CD47靶點(diǎn)研發(fā)迎來(lái)熱潮。2020年9月，天境生物與艾伯維就CD47單抗TJC4達成總價(jià)值29億美元的全球合作。2021年8月，輝瑞斥資22.6億美元收購CD47明星公司Trillium Therapeutics，該公司的主要產(chǎn)品是兩款潛在同類(lèi)最 佳的SIRPα-Fc融合蛋白TTI-622和TTI-621。
CD47再次成為備受關(guān)注的免疫治療靶點(diǎn)之一，但是接下來(lái)的進(jìn)展并不順利。2022年1月，因發(fā)現在Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合治療臨床研究中，報告的不良事件在不同組之間存在明顯差異而被FDA叫停。
同年4月，吉利德宣布，FDA在回顧了每個(gè)試驗的綜合安全性數據后，解除了Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合研究的部分臨床暫停。
然而2023年7月，由于療效不佳，吉利德宣布終止Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療高風(fēng)險MDS（骨髓增生異常綜合征）的III期臨床ENHANCE研究。
Magrolimab是通過(guò)在IgG4抗體上去除了Fc端ADCC效應，來(lái)減少毒 性問(wèn)題。目前來(lái)看，這個(gè)改造似乎不足以解決CD47抗體的血液毒 性問(wèn)題。同時(shí)，因為Magrolimab結合紅細胞的特性而產(chǎn)生的“抗原沉沒(méi)效應”又間接影響了其臨床療效?？贵w改造不成功，是吉利德停止Magrolimab臨床試驗的主要原因。
早在2022年8 月，據天境生物披露，其合作伙伴艾伯維終止了CD47單抗Lemzoparlimab+阿扎胞苷+venetoclax 聯(lián)合治療MDS/ AML的 I 期臨床，具體原因未披露。在MDS/AML這兩個(gè)CD47抗體最可能成功的適應癥上選擇放棄，表明了艾伯維對于CD47這一靶點(diǎn)的悲觀(guān)態(tài)度。
再鼎、羅氏等企業(yè)也開(kāi)始對CD47抗體開(kāi)始降級開(kāi)發(fā)或者放棄開(kāi)發(fā)。
CD47破局之路
截至目前，CD47靶點(diǎn)仍未有藥物成功獲批上市，其臨床開(kāi)發(fā)也是一波三折，最 先被質(zhì)疑的問(wèn)題是較難規避的血液毒 性。Magrolimab雖然解決了安全性問(wèn)題，但在III研究中被證明療效不足。Evorpacept又相繼出現了耐受性良好、療效不足的問(wèn)題，為CD47成藥再添難題。
為了平衡血液毒 性和療效之間的關(guān)系，研究者開(kāi)發(fā)了一些解決方案應用于藥物研發(fā)，如：開(kāi)發(fā)Fc端為IgG4型的CD47 抗體，而不是能引發(fā)強烈 ADCC和CDC效應的IgG1型抗體；通過(guò)降低CD47藥物對紅細胞的結合能力，從而避免對紅細胞的殺傷作用等。
作為繼PD-1/PD-L1之后最有潛力的免疫檢查點(diǎn)之一，CD47靶點(diǎn)因副作用等問(wèn)題已有多家藥企折戟，但也有不少藥企選擇迎難而上、激流勇進(jìn)。CD47能否最終取得勝利，還需要等待更多臨床數據驗證。從目前來(lái)看，CD47可能很難重現PD-1/PD-L1的輝煌。
參考：
1.https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947.
2.https://ir.fortyseveninc.com/news-releases/news-release-details/forty-seven-inc-announces-updated-data-ongoing-clinical-trial/.
3.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200918/content-1146711.html.
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