屢戰屢敗，Mersana終于站在了裁員的邊緣。
7月27日，Mersana Therapeutics宣布，其N(xiāo)aPi2b ADC藥物upifitamab rilsodotin（UpRi）的UPLIFT臨床試驗未達主要終點(diǎn)。因此，Mersana將重新調整戰略重點(diǎn)并大幅削減開(kāi)支，將現金流延長(cháng)至2026年。
此前6月15日，曾因5名患者死亡事件，FDA暫停了UpRi的UP-NEXT和UPGRADE-A兩項臨床的新患者入組。臨床試驗接連失敗，Mersana不得不作出包括裁員、砍管線(xiàn)、重新確定資產(chǎn)等的戰略調整。
NaPi2b（2b型鈉依賴(lài)性磷酸鹽轉運體）是一種多通道的膜蛋白，由690個(gè)氨基酸組成，是溶質(zhì)載體SLC34家族的成員，其主要通過(guò)鈉離子共轉運介導無(wú)機磷酸鹽進(jìn)入上皮細胞，負責維持全身的磷酸鹽平衡。NaPi2b在卵巢癌和非小細胞肺癌腺癌中廣泛表達，但在正常組織中較少表達。
UpRi由人源NaPi2b單克隆抗體和微管抑制劑羥丙胺澳瑞他汀F通過(guò)可裂解連接子偶聯(lián)而成，DAR值（藥物-抗體比）約為10。此次失敗的UPLIFT 是一項針對鉑耐藥卵巢癌患者的單臂注冊試驗，其主要終點(diǎn)是NaPi2b陽(yáng)性人群的客觀(guān)反應率（ORR）。
研究共招募268例鉑耐藥卵巢癌患者，既往均接受過(guò)1到4種治療方案。其中141例為NaPi2b陽(yáng)性，其定義為腫瘤比例評分（TPS）≥75%。結果顯示，NaPi2b陽(yáng)性人群中研究者評估的ORR為15.6%（95%CI：10.0%—22.7%），研究未達主要終點(diǎn)。
XMT-2056安全性不達預期
除了UpRi外，Mersana的另一款產(chǎn)品——免疫合成STING激動(dòng)型XMT-2056的進(jìn)展也不順利。XMT-2056是一種STING激動(dòng)劑ADC，DAR約為8，其作用機理為靶向新型HER2表位并在腫瘤駐留免疫細胞和腫瘤細胞中局部激活STING信號。XMT-2056較高的DAR使得它在臨床前腫瘤模型中表現優(yōu)秀，不管是在HER2高表達還是低表達模型中，都表現出了強大的抗腫瘤活性。但是，其毒 性也很高。
今年3月，在XMT-2056的I期臨床試驗中，出現了治療相關(guān)的5級（致命）嚴重不良事件，由此Mersana表示自愿暫停臨床試驗。
事實(shí)上靶向STING的激動(dòng)型抗體研發(fā)一直不順利，至今尚無(wú)藥物獲批上市。與天然抗體和直接靶向腫瘤細胞抗原的作用機制不同，STING抗體靶向免疫細胞上的受體。它們通過(guò)改變免疫細胞內的信號傳導，促使免疫細胞有更強的抗癌活性。因此，其活性規則更為復雜。
兩款核心藥物都宣告失敗，是不是說(shuō)明Mersana實(shí)力不行呢？事實(shí)上，Mersana是ADC賽道的重要參與者，其技術(shù)曾獲強生、GSK、默克等的認可。去年12月，德國默克和Mersana達成合作，開(kāi)發(fā)2款基于STING激動(dòng)劑的免疫刺激型ADC新藥。根據協(xié)議，默克支付3000萬(wàn)美元預付款，8億美元里程碑金額，以及低兩位數比例的銷(xiāo)售分成。之所以受MNC青睞，主要因為Mersana的研發(fā)平臺。
目前Mersana有四個(gè)研發(fā)平臺，分別是DolaLock、Dolaflexin、Dolasynthen和Immunosynthen ADC平臺。
DolaLock技術(shù)平臺
DolaLock技術(shù)能夠將有效載荷在短時(shí)間內擴散到整個(gè)腫瘤后，將細胞毒 性藥物鎖定在細胞內，從而控制旁觀(guān)者效應。當藥物在鄰近組織中擴散時(shí)，DolaLock有效載荷會(huì )被代謝為一種仍然具有高效力但不再能夠穿過(guò)細胞膜的形式，從而有效地將藥物鎖在細胞內，控制旁觀(guān)者效應，以實(shí)現更安全、更有效的癌癥治療。
另外，Mersana的DolaLock有效載荷采用的是其專(zhuān)有的Auristatin細胞毒藥物，它對快速分裂的細胞有選擇性毒 性，并能通過(guò)樹(shù)突狀細胞的激活刺激免疫系統。
Dolaflexin技術(shù)平臺
Dolaflexin技術(shù)使用Mersana專(zhuān)有的Fleximer聚合物，這是一種可生物降解、高度生物相容的水溶性聚合物，能夠攜帶多種藥物分子，藥物分子連接到Fleximer支架上，Fleximer支架通過(guò)不可切割的接頭與抗體結合。Fleximer顯著(zhù)提高了藥物溶解度、藥代動(dòng)力學(xué)和免疫原性，并顯著(zhù)增加了每個(gè)ADC攜帶的藥物分子數量。通過(guò)這一平臺，其ADC藥物的DAR最大可達到24。UpRi就是基于Dolaflexin平臺研發(fā)的。
Immunosynthen技術(shù)平臺
Immunosynthen是Mersana公司專(zhuān)有的STING激動(dòng)劑平臺，它產(chǎn)生的全身給藥ADC能在腫瘤駐留免疫細胞和抗原表達細胞中局部激活STING信號，釋放先天免疫刺激的抗腫瘤潛力。通過(guò)輸送新型免疫調節性STING激動(dòng)劑,Immunosynthen平臺創(chuàng )造的ADC有可能解決療效、輸送和耐受性的挑戰。實(shí)現全身給藥的便利性，同時(shí)提供專(zhuān)門(mén)針對腫瘤（包括轉移性病灶）的靶向給藥。
Mersana通過(guò)設計新型STING激動(dòng)劑，優(yōu)化連接子，為不同靶標選擇最 佳抗體，用模塊化方法進(jìn)行優(yōu)化，開(kāi)發(fā)了多條Immunosynthen ADC管線(xiàn)。
近兩年，隨著(zhù)DS-8201不斷刷新ADC適應癥的天花板，ADC的開(kāi)發(fā)熱潮已蔓延到整個(gè)醫藥行業(yè)，很難有藥企對此不動(dòng)心。但是ADC作用機制復雜，看似簡(jiǎn)單的連接子、毒素、抗體之間并不是1+1+1＞3的關(guān)系。臨床前數據的優(yōu)秀離真正的臨床成功還有著(zhù)相當遠的距離。如何在藥物的安全性和有效性之間找到平衡，這是包括Mersana在內布局ADC的企業(yè)需要思考的。
參考：
1.https://www.mersana.com/
2.For a more in-depth discussion on the mechanism of XMT-2056, please refer to abstract #4873.
3.氨基觀(guān)察：《中國ADC的進(jìn)擊之路：需要腳踏實(shí)地，但也需要“黑科技”》
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