被譽(yù)為“研發(fā)黑洞”的阿爾茨海默?。ˋD）藥物迎來(lái)翻身的關(guān)鍵一戰。7月7日，由衛材和渤健聯(lián)合研發(fā)的AD新藥Leqembi（lecanemab）獲得FDA完全批準，用于治療患有輕度認知障礙或輕度阿爾茲海默病的患者。Leqembi成為自2003年來(lái)，首 個(gè)獲得FDA完全批準的AD新藥。
基于A(yíng)β假說(shuō)的Lecanemab
AD是一種嚴重的神經(jīng)退行性疾病，患者起初主要出現記憶力衰退、學(xué)習能力減弱的癥狀，隨著(zhù)病情發(fā)展，會(huì )出現情緒調節障礙以及運動(dòng)能力喪失，并最終導致死亡。隨著(zhù)老齡化社會(huì )加劇，AD患病率在不斷上升，預計到2050年，AD患者人數將增加至1.5億以上。
AD的發(fā)病機制復雜，至今仍未完全破譯。不過(guò)β淀粉樣蛋白（Aβ）假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)正在成為藥企研發(fā)藥物的突破口。Aβ假說(shuō)即Aβ在神經(jīng)細胞外異常沉積，形成淀粉樣斑塊損害神經(jīng)元；Tau蛋白假說(shuō)即Tau蛋白過(guò)度磷酸化后錯誤折疊形成神經(jīng)纖維纏結。
Lecanemab是一種抗Aβ單克隆抗體，可以選擇性中和并清除導致阿爾茨海默病神經(jīng)病變的可溶且有毒 性的Aβ聚集體。因此，lecanemab可能對AD病理過(guò)程產(chǎn)生積極影響并減緩疾病發(fā)展進(jìn)程。Lecanemab是衛材和BioArctic合作研發(fā)的成果，由衛材和渤健共同負責該產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，且衛材擁有最終決策權。
Lecanemab獲批歷程
去年5月，衛材/渤健向FDA提交了Lecanemab的BLA，兩個(gè)月后，獲得優(yōu)先審評資格。2022年11月，渤健公布了Lecanemab的大規模III期臨床研究結果，試驗共納入1795例早期A(yíng)D患者，按1:1的比例隨機接受安慰劑或Lecanemab治療，每隔一周靜脈滴注1次，持續18個(gè)月。
結果顯示，與安慰劑組相比，Lecanemab組患者認知能力下降的嚴重程度（CDR-SB）減緩27%。FDA認為CDR-SB是有效評估患者認知能力和日常功能的綜合指標。CDR-SB的統計顯著(zhù)變化具有臨床意義。在治療6個(gè)月時(shí)，與安慰劑組相比，Lecanemab組的CDR-SB表現出具有高度統計學(xué)意義的變化（p<0.01）。
安全性方面，Lecanemab治療組出現了7例死亡，其中3例腦出血導致死亡事件被認為可能與該藥物有關(guān)，安慰劑組也出現了7例死亡。此外，在這項研究中，生物標志物研究顯示患者大腦的淀粉樣蛋白沉積隨著(zhù)時(shí)間推移顯著(zhù)降低，并且影響下游tau蛋白的病理學(xué)和神經(jīng)退行性病變。這些證據也支持lecanemab的臨床獲益。
2023年1月，Lecanemab獲FDA加速批準上市。2023年2月，Lecanemab的上市申請被CDE納入優(yōu)先審評。2023年6月，在FDA外周和中樞神經(jīng)系統藥物咨詢(xún)委員會(huì )上，專(zhuān)家以6:0的投票結果支持Lecanemab完全批準。2023年7月，Lecanemab獲FDA完全批準，用于治療患有輕度認知障礙或輕度阿爾茲海默病的患者。
屬于Lecanemab的挑戰正式開(kāi)始
對于A(yíng)D藥物而言，獲得監管機構批準只是第一步，而后面臨的商業(yè)化才是真正的挑戰。在這里，不得不提渤健的第一款獲批Aβ單抗Aduhelm，其研發(fā)機理仍是基于A(yíng)β假說(shuō)。2021年6月，Aduhelm在一片爭議聲中獲得FDA批準。起初，資本市場(chǎng)曾預估Aduhelm將達到百億美金銷(xiāo)售額。然而由于療效、作用機制備受爭議，導致臨床醫生在對Aduhelm藥物處方時(shí)極為謹慎，甚至公開(kāi)抵制。
2021年12月，為了緩和高定價(jià)的輿論壓力，渤健宣布將Aduhelm的價(jià)格從56000美元降至28000美元，但仍未改善醫生的處方行為。
最終Aduhelm商業(yè)化失敗。隨之而來(lái)的，Aduhelm商業(yè)化團隊2/3被解雇；2022年3月，衛材協(xié)議止損，退出Aduhelm商業(yè)化責權；2022年4月，渤健宣布撤回Aduhelm在歐洲的上市申請；同時(shí)Aduhelm在美國醫保報銷(xiāo)受到嚴格限制。
回過(guò)頭來(lái)看Lecanemab，與Aduhelm相比，Lecanemab顯著(zhù)降低了腦腫脹的發(fā)生率，在臨床研究中，接受Lecanemab治療的患者中僅13%出現腦腫脹。同時(shí)，將早期A(yíng)D患者的認知能力下降速度減慢了27%。因此，公司和市場(chǎng)都充滿(mǎn)了期待。
Lecanemab披露的價(jià)格為每年26500美元，衛材預計，到2030年，Lecanemab藥物在全球的銷(xiāo)售額將達到70億美元。不過(guò)由于大部分AD患者都是老年人，如果沒(méi)有醫療保險，多數患者無(wú)力支付這種昂貴的藥物。所以全面批準和覆蓋醫療保險是至關(guān)重要的一步。
另外，不少人群與團體直指Lecanemab的副作用，認為這款藥物的安全問(wèn)題超過(guò)了治療益處。因此其商業(yè)化前景目前還不十分明朗。
據WHO發(fā)布的《公共衛生領(lǐng)域應對癡呆癥全球狀況報告》顯示，全世界每年診斷出新發(fā)癡呆癥病例為1000萬(wàn)，即每3.2秒鐘就會(huì )新增一個(gè)病例。而在A(yíng)D藥物研發(fā)歷程中，不少藥企充滿(mǎn)了苦惱和不甘。2017年，默沙東BACE1抑制劑verubecestat III期臨床宣告失敗，此后其在A(yíng)D藥物競爭中逐漸退場(chǎng)；2018年，輝瑞宣布結束所有AD和帕金森等CNS在研項目；2019年，安進(jìn)退出CNS領(lǐng)域。在A(yíng)D藥物的探索過(guò)程中，充滿(mǎn)了失敗與不確定。
此次，盡管最終Lecanemab是否能成功商業(yè)化還要看其臨床安全性、有效性、穩定性以及銷(xiāo)售模式、價(jià)格等因素。但無(wú)論如何，Lecanema的批準代表了AD賽道正在發(fā)生變化，FDA的態(tài)度正在轉變，這對AD賽道是一個(gè)極大的利好。
參考來(lái)源：
1.FDA Converts Novel Alzheimer’s Disease Treatment to Traditional Approval, Retrieved July 6, 2023, from?https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval.
2.時(shí)代財經(jīng)APP，《老年癡呆藥成“碎鈔機”，大廠(chǎng)都碰壁》.
3.FDA adcomm votes unanimously in favor of full approval for Eisai's new Alzheimer's drug. Retrieved June 9, 2023 from https://endpts.com/fda-adcomm-votes-unanimously-in-favor-of-full-approval-for-eisais-new-alzheimers-drug/.
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