繼化療、靶向和免疫時(shí)代后，以細胞毒 性藥物和靶向單抗偶聯(lián)成藥的ADC藥物打開(kāi)了腫瘤的第四階梯藥物治療時(shí)代。ADC的設計理念由來(lái)已久，早在1906年，化療之父、諾貝爾獎得主Paul Ehrlich教授首次提出"魔法子 彈"的概念，即將細胞毒 性藥物安裝在特異性單克隆抗體上，實(shí)現定向殺傷腫瘤細胞。
具體來(lái)說(shuō)，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）由單克隆抗體 (mAb) 、linker、payload組成，自2000年，第一款ADC藥物Mylotarg獲FDA批準以來(lái)，目前全球共有15款ADC藥物獲批用于血液系統惡性腫瘤和實(shí)體瘤。
全球已獲批上市ADC（公開(kāi)資料、企業(yè)財報）
2022年，FDA僅批準了1款ADC藥物，即Elahere（Mirvetuximab Soravtansine-gynx），由ImmunoGen公司研發(fā)，而ImmunoGen正是我們今天的主角。
深耕ADC賽道，向多家跨國藥企做技術(shù)輸出
ImmunoGen成立于1981年，屬于國際上最早研發(fā)ADC藥物的企業(yè)之一。1989年ImmunoGen在納斯達克上市。ImmunoGen曾與Seagen、羅氏的Genentech一同并稱(chēng)為ADC領(lǐng)域的"三巨頭"。ImmunoGen專(zhuān)有的喜樹(shù)堿ADC藥物開(kāi)發(fā)平臺旨在優(yōu)化現有的喜樹(shù)堿技術(shù)，以提供更寬的治療窗，提高ADC藥物的安全性和有效性。除此之外，它還構建了靶點(diǎn)篩選、抗體開(kāi)發(fā)、毒素庫、連接子庫四位一體的ADC工具庫。
2013年，ImmunoGen和羅氏共同研發(fā)的HER2 ADC藥物Kadcyla獲FDA批準，用于HER2+轉移性乳腺癌患者的治療。2020年，Kadcyla獲NMPA批準上市，成為國內第一款上市的ADC，也是目前商業(yè)化最成功的ADC之一
除Kadcyla外，ImmunoGen還開(kāi)發(fā)了Elahere，這是全球首 款靶向葉酸受體α（FRα）的ADC藥物，由FRα結合抗體、可裂解的連接子和美登木素生物堿DM4組成。Elahere將與FRα結合的人源化單克隆抗體，與能夠產(chǎn)生細胞毒 性的DM4分子通過(guò)二硫鍵連接起來(lái)。當ADC與FRα結合之后，FRα能夠將ADC轉移到細胞內部，ADC攜帶的細胞毒 性分子從而抑制腫瘤細胞的有絲分裂。Elahere于2022年11月獲得FDA批準加速上市。
今年5月3日，ImmunoGen宣布Elahere的III期驗證臨床MIRASOL試驗獲得成功，成為首 個(gè)延長(cháng)鉑耐藥卵巢癌患者總生存期（OS）的新藥。研究結果表明，Elahere治療組相比于化療組，OS從12.75個(gè)月延長(cháng)到16.46個(gè)月，死亡風(fēng)險降低33%。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）從3.98個(gè)月延長(cháng)到5.62個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低35%?？陀^(guān)緩解率（ORR）從15.9%提高到42.3%，且安全性?xún)?yōu)于化療。
Elahere的成功打開(kāi)了ADC治療卵巢癌的想象空間，ImmunoGen股價(jià)受此影響，當天大漲136%。
基于強大的ADC技術(shù)平臺，技術(shù)授權許可是ImmunoGen的主要收入來(lái)源。目前，ImmunoGen與安進(jìn)、拜耳、羅氏、禮來(lái)等公司均有技術(shù)授權合作。
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交易時(shí)間 |
受讓方 |
交易藥品 |
交易類(lèi)型 |
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2004.10 |
Biogen |
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合作/許可 |
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2004.12 |
Janssen Biotech |
IMGN388 |
許可 |
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2005.07 |
Genentech |
— |
許可 |
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2005.12 |
Genentech |
— |
許可 |
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2006.07 |
Biotest |
Indatuximab ravtansine |
許可 |
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2006.10 |
Sanofi |
— |
許可 |
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2006.12 |
Sanofi |
— |
合作/期權 |
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2008.01 |
Bayer |
Anetumab ravtansine |
合作/許可 |
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2008.08 |
Sanofi |
— |
許可 |
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2008.12 |
Genentech |
— |
許可 |
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2009.09 |
Amgen |
AMG172 |
許可 |
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2009.11 |
Amgen |
AMG595 |
許可 |
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2010.10 |
Novartis |
HKT288，PCA062， LOP628 |
合作/許可 |
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2011.12 |
禮來(lái) |
LY3076226 |
合作/許可 |
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2012.12 |
Amgen |
— |
許可 |
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2013.11 |
Novartis |
— |
許可 |
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2013.12 |
Sanofi |
SAR428926 |
許可 |
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2014.05 |
Oxford BioTherapeutics |
— |
許可 |
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2015.03 |
Takeda Pharmaceuticals |
TAK-164 |
許可/期權 |
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2017.05 |
Debiopharm |
Naratuximab emtansine |
收購 |
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2017.05 |
Sanofi |
Isatuximab,tusamitarnab |
許可 |
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2017.08 |
Jazz Pharmaceuticals |
IMGN779, pivekimab sunirine |
期權/合作 |
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2020.10 |
華東醫藥 |
Mirvetuximab soravtansine |
合作/許可 |
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2020.11 |
Viridian Therapeutics |
AVE1642 |
許可 |
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2022.02 |
禮來(lái) |
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許可/合作 |
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2022.12 |
博奧信生物 |
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合作 |
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2023.03 |
Vertex Pharmaceuticals |
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期權 |
ImmunoGen對外授權項目（公司公告）
ImmunoGen其他ADC管線(xiàn)梳理
?IMGC936
IMGC936是由高親和力的人源化單克隆抗體、美登木素生物堿微管抑制劑載荷和穩定的三肽接頭偶聯(lián)而成，DAR為2，提高了腫瘤滲透率和藥物遞送率。IMGC936由ImmunoGen與Macrogenics合作開(kāi)發(fā)，靶向ADAM9。
ADAM9是一種細胞表面蛋白，屬于蛋白酶ADAM家族，與細胞因子和生長(cháng)因子的脫落以及細胞遷移有關(guān)。ADAM9的失調與腫瘤的進(jìn)展和轉移以及病理性新血管形成有關(guān)。由于A(yíng)DAM9在多種實(shí)體瘤中過(guò)表達，但在正常組織的表達量較少，因此，ADAM9成為ADC研發(fā)的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。
IMGC936正在進(jìn)行I期臨床研究，主要針對包括NSCLC、TNBC、CRC等在內的晚期實(shí)體瘤。
?IMGN632
IMGN632是一種靶向CD123的ADC，由ImmunoGen研發(fā)。CD123是異二聚體白細胞介素-3受體（IL-3R）的亞基， IL-3R是β共同受體家族成員。這種膜受體家族在調節造血細胞的生長(cháng)、增殖等過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要作用。CD123在各種血液系統惡性腫瘤中廣泛表達，但在正常細胞中低表達，這使CD123成為非常有吸引力的靶點(diǎn)。
IMGN632，采用了ImmunoGen新型的吲哚-苯并二氮雜（IGN）載荷（payloads）。這種載荷可以在不發(fā)生交聯(lián)的前提下，將DNA烷基化，導致單鏈DNA損傷。目前，IMGN632正在進(jìn)行兩項臨床研究，分別針對母細胞性漿樣樹(shù)突細胞腫瘤（BPDCN）和急性髓性白血?。ˋML）。
ImmunoGen成立四十余年來(lái)，一直致力于ADC藥物的研發(fā)。當前在創(chuàng )新藥領(lǐng)域，條條賽道慢慢變得擁擠，而最終只有像ImmunoGen一樣，擁有自己的核心技術(shù)，才能避免同質(zhì)化競爭，開(kāi)發(fā)出切實(shí)滿(mǎn)足患者臨床需求的產(chǎn)品。
主要參考資料：
[1]https://investor.immunogen.com/static-files/c13665c0-ef8c-4529-9f67-faa0ff4db62a；
[2] https://www.nature.com/articles/s41392-022-00947-7；
[3] https://investor.immunogen.com/news-releases/news-release-details/immunogen-announces-fda-breakthrough-therapy-designation-imgn632.
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