5月15日，Byondis在官網(wǎng)發(fā)布的文件顯示，FDA對其SYD985藥物用于治療HER2陽(yáng)性不可切除的局部晚期或轉移性乳腺癌（mBC）的生物許可申請發(fā)出了回復函（CRL）。
FDA在CRL中表示，需要更多的信息來(lái)支持審批決定，這些信息也需要額外的時(shí)間來(lái)審查。Byondis對FDA的決定感到遺憾的同時(shí)，也表示將繼續推進(jìn)SYD985在歐盟和英國的上市。
創(chuàng )新型HER2 ADC，療效卻不占優(yōu)勢
為了克服上一代HER2ADC（T-DM1）血漿穩定性差、治療窗口窄的缺點(diǎn)，SYD985在連接子和毒素載荷方面均做了改進(jìn)。SYD985是Byondis利用其專(zhuān)有的基于duocarmazine的linker-drug技術(shù)平臺ByonZine開(kāi)發(fā)的新一代HER2 ADC，由曲妥珠單抗和可切割的linker-drug纈氨酸-瓜氨酸-seco-Duocarmycin-hydroxyBenzamide-Azaindole（vc-seco-DUBA）組成。
SYD985與癌細胞表面的HER2結合后被細胞內化，隨后linker在蛋白酶的作用下斷裂，釋放出細胞毒素藥物seco-DUBA，它可以與DNA小溝結合破壞細胞和核酸結構，最終導致腫瘤細胞死亡。通過(guò)ByonZine技術(shù)平臺設計的SYD985，在血液循環(huán)中高度穩定，如果細胞毒素藥物提前釋放，該藥物會(huì )迅速自毀，從而減少其對正常組織的損害并擴大治療窗口。
為了減少副作用，SYD985的DAR（藥物抗體比）設置的較低，僅為2.8，雖然影響了藥物的打擊效果，但SYD985具有旁殺效應，在一定程度上改善了療效。
就是這么一款創(chuàng )新型HER2 ADC，其上市卻遭到FDA拒絕，背后原因要從臨床數據講起。
SYD985的生物制劑許可申請（BLA）主要是基于其關(guān)鍵III期TULIP研究結果。該試驗是一項隨機、多中心、開(kāi)放標簽的臨床試驗（n=436），比較了SYD985與醫生選擇的方案（PC）治療不可切除的HER2+局部晚期或轉移性乳腺癌患者的療效。研究的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
結果顯示，與PC組相比，SYD985組患者的PFS顯著(zhù)延長(cháng)（7.0 vs 4.9個(gè)月；HR=0.64；P=0.002），達到了試驗的主要終點(diǎn)。在次要終點(diǎn)總生存期（OS）上，SYD985組為20.4個(gè)月，PC組為16.3個(gè)月，雖然SYD985帶來(lái)了近4個(gè)月的生存期改善，但由于P值為0.153，其代表著(zhù)與PC組相比，SYD985帶給患者的OS改善并不顯著(zhù)。
安全性方面，SYD985組vs PC組分別有52.8%和48.2%的患者經(jīng)歷了≥ 3 級不良事件，SYD985組有3例（1%）患者經(jīng)歷了任意級別的間質(zhì)性肺?。↖LD），其中 1 例 ≥ 3 級。
再看HER2 ADC領(lǐng)域"天花板"DS-8201的臨床數據，在DESTINY-Breast02（DB02）試驗中，針對HER2陽(yáng)性不可切除和轉移性乳腺癌患者，在主要終點(diǎn)PFS上，DS-8201組 vs PC組：17.8 vs 6.9個(gè)月；在次要終點(diǎn)總生存期（OS）上，DS-8201組 vs PC組：39.2 vs 26.5 個(gè)月。
經(jīng)過(guò)對比，高下立判，如今DS-8201幾乎改變了HER2+乳腺癌二線(xiàn)甚至整體治療格局，因此SYD985要想分一杯羹，必須拿出顯著(zhù)差異化的數據，顯然，目前無(wú)法實(shí)現。
對國內后來(lái)者的影響
HER2屬于表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）家族，在約15%-20%的乳腺癌患者中表達。同時(shí)HER2是一種原癌基因，可引起癌細胞的分裂與增殖。由于其表達量在多種腫瘤細胞與正常組織細胞中差別較大，介導內吞能力較好，因此，HER2是ADC的優(yōu)選靶點(diǎn)。
目前全球已有三款HER2 ADC獲批上市，分別是羅氏的Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠單抗），第一三共/阿斯利康的Enhertu（DS-8201，T-Dxd，德曲妥珠單抗），以及榮昌生物的愛(ài)地希（RC48，維迪西妥單抗），獲批的適應癥涉及乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等。
與國外相比，國內HER2 ADC的研發(fā)熱情高漲。目前，國內已有多款HER2 ADC進(jìn)入臨床階段。
國內處于II、III期的在研HER2ADC（公開(kāi)資料）
其中，科倫博泰的A166的上市申請已于近期獲NMPA受理，擬定適應癥為既往經(jīng)二線(xiàn)及以上抗HER2治療失敗的HER2+不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性乳腺癌。
在2022ASCO年會(huì )上，科倫博泰公布了A166用于經(jīng)過(guò)多線(xiàn)治療的HER2+乳腺癌患者的I期劑量擴展研究數據：4.8mg/kg組ORR達73.9%，中位PFS達12.3個(gè)月。目前，A166正在開(kāi)展多項臨床試驗。
ARX788是新一代采用非天然氨基酸技術(shù)實(shí)現定點(diǎn)偶聯(lián)的抗HER2 ADC，近期公布的在HER2+乳腺癌的III期臨床研究 (ACE-Breast-02)中達到了預先制定的中期主要療效終點(diǎn)，相對于卡培他濱和拉帕替尼，PFS顯示出統計學(xué)差異。針對12個(gè)月內使用DS-8201耐藥的患者，ARX788有效率約25%?；诖?，新碼生物擬向CDE溝通申請提前終止研究并提交新藥上市申請。
SHR-A1811由曲妥珠單抗、可裂解四肽連接子和新型拓撲異構酶 I 抑制劑載荷 SHR9265 組成，在多種乳腺癌和胃癌細胞系中表現出 HER2 依賴(lài)性生長(cháng)抑制作用，并具有旁觀(guān)者效應。在2023 AACR會(huì )議上，恒瑞醫藥公布了SHR-A1811的全球多中心I期臨床試驗結果。在250 例在轉移疾病狀態(tài)下既往接受過(guò)中位數為 3 的前線(xiàn)治療的患者中，ORR 為 61.6%（95%CI 55.3-67.7），6 個(gè)月 PFS 率為 73.9%。
當前 SHR-A1811處于臨床 III期階段，分別針對 HER2+乳腺癌和HER2低表達乳腺癌。
DS-8201的橫空出世，使得HER2 ADC后來(lái)者們要想成功上市，必須有超凡的實(shí)力。FDA拒絕SYD985上市只是一個(gè)開(kāi)始，隨著(zhù)ADC研發(fā)熱情的高漲，后續FDA對熱門(mén)靶點(diǎn)ADC的審評必將提高標準。未來(lái)只有具備更好安全性、更多元化的適應癥或在聯(lián)合治療等方面展現出優(yōu)異療效的實(shí)力選手，才能從群雄逐鹿的賽道中突圍而出。希望國內藥企能夠在抗體、連接子、毒素上做出真正的創(chuàng )新改造，往更多無(wú)人區探索，從而創(chuàng )造更大的臨床價(jià)值。
主要參考資料：
1、 http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=002422&announcementId=1216795846&orgId=9900012788&announcementTime=2023-05-11;
2、 Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962. doi:10.1200/JCO.19.02488;
3、 《以古為鏡，可以知興替。后DS-8201時(shí)代，ADC藥物從哪里來(lái)？到哪里去？》，東亞前海證券，2022-06-22;
4、 Quanxia Lv, Ziyuan Meng, Yuanyuan Yu, Feng Jiang, Daogang Guan, Chao Liang, Junwei Zhou, Aiping Lu and Ge Zhang, Molecular Mechanisms and Translational Therapies for Human Epidermal Receptor 2 Positive Breast Cancer, Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 2095.
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