3月14日，全球制藥集團施維雅宣布，與安慰劑相比，其在研療法Vorasidinib在IDH1/2突變低級別膠質(zhì)瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面取得了具有統計學(xué)和臨床意義的改善，符合III期INDIGO試驗的主要終點(diǎn)，詳細的III期臨床試驗結果將在即將舉行的醫學(xué)會(huì )議上公布。
Vorasidinib是一款口服、選擇性、可透腦的IDH1/2雙重抑制劑，已獲得FDA快速通道認證。在一項I期臨床試驗中，研究者評估了vorasidenib在IDH1/2突變的實(shí)體瘤患者中的安全性和療效。研究結果顯示：vorasidenib具有良好的安全性，且劑量限制性毒 性是可逆的；非增強膠質(zhì)瘤患者的中位PFS為36.8個(gè)月，增強膠質(zhì)瘤患者的中位PFS為3.6個(gè)月。
此次III期臨床試驗的成功，是20多年來(lái)低級別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域的重大突破。作為抗腫瘤領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)，IDH抑制劑研究進(jìn)展如何了？
IDH作用機制
IDH（異檸檬酸脫氫酶）是參與細胞能量代謝三羧酸循環(huán)中的限速酶，其催化異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)，同時(shí)將煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）還原為NADPH。而NADPH是解毒過(guò)程所需的關(guān)鍵細胞還原劑，通過(guò)谷胱甘肽和硫氧還蛋白的還原控制細胞防御氧化損傷的機制以及活化過(guò)氧化氫酶的形成。因此，腫瘤細胞中IDH缺失會(huì )損害解毒機制，導致DNA 損傷和基因組不穩定。
按催化特性，IDH家族可分為兩大類(lèi)，即煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴(lài)型的IDH3（包括α、β和γ三個(gè)亞型）和NADP+依賴(lài)型的IDH1和IDH2。其中IDH1定位于細胞質(zhì)和過(guò)氧化物酶體中，IDH2 和IDH3 存在于線(xiàn)粒體中。研究發(fā)現，IDH1和IDH2基因突變會(huì )導致細胞內致癌代謝物2-羥基戊二酸（2-HG）的積聚，導致DNA和組蛋白的異常高甲基化，從而引起表觀(guān)遺傳異常修飾改變而影響某些相關(guān)基因的轉錄表達，進(jìn)而導致腫瘤的發(fā)生。IDH1和IDH2基因突變在急性髓細胞白血?。ˋML）、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和膽管癌等多種腫瘤中均有發(fā)生，而IDH3突變并不常見(jiàn)。
由于IDH1和IDH2突變與80%以上的低級別膠質(zhì)瘤和20%的AML相關(guān)，因此IDH還被編入《WHO中樞神經(jīng)系統腫瘤分類(lèi)指南》必檢項目中，成為指導腦膠質(zhì)瘤分型和預后的關(guān)鍵基因。
IDH抑制劑，全球僅上市3款
IDH抑制劑通過(guò)作用于IDH突變位點(diǎn)，減少2-HG的產(chǎn)生，誘導組蛋白去甲基化，進(jìn)而達到抑制腫瘤發(fā)展的目的。根據作用靶點(diǎn)不同，可分為IDH1抑制劑、IDH2抑制劑和IDH1/IDH2抑制劑3種。
目前，全球范圍內共上市三款I(lǐng)DH抑制劑，分別是Idhifa（enasidenib）、Tibsovo（ivosidenib）和Rezlidhia（olutasidenib）。
Idhifa是由Celgene與Agios Pharmaceuticals共同研發(fā)的一款I(lǐng)DH2抑制劑，于2017年8月獲FDA批準上市，用于治療IDH2突變的、復發(fā)或難治性（r/r AML）患者。Idhifa的獲批基于一項單臂、多中心臨床試驗。研究共招募199例IDH2突變的復發(fā)或難治性AML患者。結果顯示，約19% 的患者實(shí)現完全緩解（CR），中位緩解持續時(shí)間（mDOR）為8.2個(gè)月；4%的患者實(shí)現部分血液學(xué)緩解(CRh)，m DOR為9.6個(gè)月。在157例因AML需要輸血或血小板的患者中，在接受Idhifa治療后有34%的患者不再需要輸血。
Tibsovo是由Agios Pharmaceuticals研發(fā)的一款I(lǐng)DH1抑制劑，于2018年7月獲FDA批準用于IDH1突變的r/r AML患者。
2021年8月，FDA批準Tibsovo擴展適應癥，用于治療IDH1突變的局部晚期或轉移性膽管癌患者。研究表明，肝內膽管癌的病例中有近1/5患者攜帶IDH1基因突變。此次批準基于一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗。研究共納入185例IDH1突變的局部晚期或轉移性膽管癌患者，先前均接受過(guò)一種或兩種系統療法治療后出現進(jìn)展。結果表明，Tibsovo將疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險降低63%；Tibsovo組VS安慰劑組的中位PFS為2.7個(gè)月 VS 1.4個(gè)月；中位總生存期（OS）為10.3個(gè)月 VS 7.5個(gè)月；客觀(guān)緩解率（ORR）為2.4% VS 0%。
另外，2018年6月底，基石藥業(yè)與Agios簽署獨家合作與授權協(xié)議，獲得Tibsovo在大中華區的獨家權利?；帢I(yè)將負責Tibsovo在大中華區針對血液腫瘤和實(shí)體瘤適應癥的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，并將首先專(zhuān)注于A(yíng)ML及膽管癌。
Rezlidhia（olutasidenib）最初由Forma Therapeutics公司開(kāi)發(fā)，2022年8月，Rigel Pharmaceuticals和Forma Therapeutics達成協(xié)議，獲得Rezlidhia的上市和商業(yè)化權益。2022年12月，Rezlidhia獲FDA批準，用于IDH1突變的r/r AML患者治療。該批準基于一項開(kāi)放標簽、單臂、多中心臨床試驗。研究共納入147例IDH1突變的r/r AML患者。結果顯示，CR為32%，CRh為2.7%；中位DOR為25.9個(gè)月。
國內布局
除了以上幾款產(chǎn)品外，國內也有多款I(lǐng)DH抑制劑目前正處于臨床研發(fā)階段。
葆元醫藥的DS-1001由日本第一三共開(kāi)發(fā)，是一種能夠穿透血腦屏障靶向IDH-1突變體的強效高選擇性新型抑制劑。2020年9月，葆元醫藥與第一三共簽訂協(xié)議，獲得DS-1001在除日本以外的全球市場(chǎng)開(kāi)發(fā)權利，用于腦膠質(zhì)瘤、AML和膽管癌等。在針對腦膠質(zhì)瘤患者的臨床I期試驗中，DS-1001顯示了令人鼓舞的有效性和安全性。目前處于II期臨床研究階段。
和黃醫藥的HMPL-306是一款新型小分子IDH1/IDH2雙重抑制劑，擬開(kāi)發(fā)適應癥為伴有IDH1/2突變的血液瘤和實(shí)體瘤。研究表明，同時(shí)抑制IDH1和IDH2突變，有可能解決因亞型轉化導致的IDH抑制劑獲得性耐藥問(wèn)題。目前處于I期臨床階段。
海和生物的HH2301是一種新型、高效、特異性的mIDH1抑制劑。臨床前研究顯示，其具有優(yōu)異的體內外抗腫瘤活性，在所有測試種屬中均有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和安全性。在含有IDH1突變的病人來(lái)源的多種實(shí)體瘤異種移植模型中，HH2301體現出顯著(zhù)的抗腫瘤活性。
隨著(zhù)新一代IDH1抑制劑的開(kāi)發(fā)，安全性和有效性都得到了明顯改善。IDH已成為抗腫瘤藥物的熱門(mén)靶點(diǎn)，未來(lái)如何差異化突破，是制藥企業(yè)要思考的。
參考資料：
1. IDH mutations incancer and progress toward development of targeted therapeutics；
2. Rigel announces US FDA approval of Rezlidhia™ (olutasidenib) for the treatment of adult patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia with a susceptible IDH1 mutation. News release. December 1, 2022.
3. Limited nutrient availability in the tumor microenvironment renders pancreatic tumors sensitive to allosteric IDH1 inhibitors[J]. Nature Cancer, 2022, 3(7):852-865.
4. 馬杰,劉芳.異檸檬酸脫氫酶1突變在膠質(zhì)瘤免疫治療中的研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展,2022,20(02):109-112+169.
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