曾經(jīng)被稱(chēng)為"研發(fā)黑洞"的阿爾茨海默癥，近期藥物研發(fā)好消息不斷。正值寒冬時(shí)節，這些好消息為醫藥企業(yè)帶來(lái)新希望，也預示著(zhù)我們距離攻克阿爾茨海默癥將越來(lái)越近。
阿爾茨海默癥（AD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失認、執行功能障礙及人格和行為改變等全面性癡呆表現為主要特征。據國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì )2018年發(fā)布的報告，每隔3秒，世界就會(huì )多一位AD患者。
目前，國內外治療AD的選擇有限。AD治療是名副其實(shí)的藍海市場(chǎng)。但由于病因未明，其藥物研發(fā)難度大，2000年至今99.99999%的藥企都失敗在此。近期公布的新藥臨床研發(fā)結果如何呢？
禮來(lái)--Donanemab
Donanemab是禮來(lái)公司在研的阿爾茨海默癥新型抗體藥物，靶向被稱(chēng)之為N3pG的β淀粉樣蛋白斑塊。全球II期試驗結果顯示，Donanemab與安慰劑相比，可顯著(zhù)減緩早期癥狀性阿爾茨海默癥患者的認知和日常功能綜合指標的下降。Donanemab達到了試驗的主要終點(diǎn)，即阿爾茨海默癥綜合評分量表（iADRS）從基線(xiàn)到76周的變化，相較于安慰劑，治療組患者綜合指標的下降減緩了32%，在統計學(xué)上具有顯著(zhù)意義。
在11月30日禮來(lái)公布了名為T(mén)RAILblazer-ALZ 4的III期研究，這是一項隨機、開(kāi)放、多中心III期臨床研究，旨在評估Donanemab和Aduhelm對早期A(yíng)D患者淀粉樣蛋白斑塊清除的影響。研究共納入148例50-85歲受試者。結果顯示，治療6個(gè)月后，Donanemab和Aduhelm組達到淀粉樣蛋白斑塊完全清除（定義為淀粉樣蛋白等級＜24.1CL）的患者比例分別為37.9%和1.6%，淀粉樣蛋白斑塊水平分別比基線(xiàn)水平降低了65.2%和17%。
去年6月份，FDA已授予Donanemab突破性療法認定。
Anavex--Blarcamesine（Anavex2-73）
Blarcamesine是由Anavex公司研發(fā)的一款口服小分子sigma-1（σ-1）受體激活劑。經(jīng)動(dòng)物模型研究表明，σ-1受體表達或活性的缺失與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有關(guān)，而σ-1受體的激活則與神經(jīng)保護作用相關(guān)。Blarcamesine可以改善多種疾病中存在的蛋白質(zhì)穩態(tài)失衡，如AD患者中異常淀粉樣蛋白沉積。
在12月1日公布的一項IIb/III期臨床研究中，共納入509例患者，隨機按照1:1:1的比例接受中、高劑量Blarcamesine或安慰劑治療48周。結果顯示，與安慰劑相比，接受Blarcamesine治療的患者中超過(guò)84%的患者ADAS-Cog評分下降了0.50分及以上(p=0.015)；經(jīng)Blarcamesine治療后認知能力改善的患者ADAS-Cog評分平均下降了4.03分。與安慰劑相比，Blarcamesine治療改善功能的可能性提高了167%，接受Blarcamesine治療的患者，ADCS-ADL評分增加了3.5分及以上 (p=0.0255)。這表明，Blarcamesine治療使阿爾茲海默癥患者在認知功能方面具有臨床意義的明顯改善。
另外，Blarcamesine安全性總體不錯，與安慰劑組不良事件發(fā)生率相近，發(fā)生率≥7.5%的不良事件主要為輕度或中度，最典型的是頭暈；兩組都未觀(guān)察到生命體征、實(shí)驗室檢測值和心電圖參數的臨床顯著(zhù)變化。
渤?。˙iogen）--Lecanemab
Lecanemab是渤健和衛材共同研發(fā)的第二款阿爾茨海默癥治療藥物。第一款就是去年獲批上市且爭議不斷的Aducanumab。Lecanemab是一種抗β淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體，能與Aβ聚合體結合，并且促進(jìn)它們的清除。它具有改變疾病病理，緩解疾病進(jìn)展的潛力。
在11月29日公布的Lecanemab用于治療AD引發(fā)的輕度認知障礙 (MCI) 的III期Clarity AD臨床研究中，共納入1795例早期A(yíng)D患者，按1:1的比例隨機接受安慰劑或Lecanemab。
結果表明，與安慰劑相比，lecanemab治療組患者CDR-SB（量化癡呆癥狀的各種嚴重程度）下降減少了27%。在意向治療（ITT）人群的分析中評分差異值為-0.451（p=0.00005）。在治療6個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，lecanemab治療組的CDR-SB就表現出具有高度統計學(xué)意義的變化（p<0.01）。
安全性方面，Lecanemab治療組出現了6例死亡，安慰劑組出現了7例死亡；Lecanemab治療組14.0%的患者發(fā)生了嚴重不良事件，安慰劑組11.3%的患者發(fā)生了嚴重不良事件。
自從渤健首 款阿爾茨海默癥藥品Aduhelm經(jīng)歷眾多爭議上市后，其經(jīng)歷了限制使用、銷(xiāo)售業(yè)績(jì)慘淡、團隊解散等一系列負面事件。今年5月，其CEO馮納璽（Michel Vounatsos）宣布離職。11月中旬，新任CEO魏巴赫加入渤健。魏巴赫曾擔任賽諾菲的全球CEO六年。離開(kāi)賽諾菲后，魏巴赫在多個(gè)生物技術(shù)委員會(huì )任職。
在渤健低谷期加入進(jìn)來(lái)，魏巴赫能否肩負起渤健轉危為安的重任，能否帶領(lǐng)渤健走出因Aduhelm商業(yè)化不佳而導致的困境，值得期待。盡管Aduhelm商業(yè)化不佳，但對后續AD產(chǎn)品，業(yè)界仍保持謹慎樂(lè )觀(guān)的態(tài)度。不過(guò)距離治療AD的產(chǎn)品達到理想商業(yè)化目標，還有很長(cháng)的路需要走。
參考來(lái)源：
1.Lilly shares positive donanemab date in first active comparator study in early symptomatic Alzheimer's disease.
2.Biogen-Lilly Solidly in the Lead After Roche's Alzheimer's Drug Misses in Phase III.
3.Biogen terminates an Aduhelm study no thanks to restricted Medicare coverage；Fierce Pharma.
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