近日，賽諾菲宣布終止與美股Biotech公司Revolution的合作，雙方計劃在2023年上半年，交接一款SHP2抑制劑--RMC-4630的開(kāi)發(fā)和商業(yè)合作權利。合作終止后，Revolution將重新獲得賽諾菲之前根據協(xié)議獲得的RMC-4630所有全球權利。
SHP2曾是大藥企們押注的明星靶點(diǎn)，如今卻慘遭賽諾菲"退貨"，這背后有什么原因？SHP2還"香"嗎？
潛力廣譜抗癌靶點(diǎn)——SHP2
SHP2是一個(gè)由593個(gè)氨基酸組成的經(jīng)典非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，它包含兩個(gè)Src同源2結構域（N-SH2和C-SH2）和一個(gè)PTP（蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶）催化域，是PTP家族中唯一一個(gè)原癌基因。SHP2在大多數組織中廣泛表達，并在各種細胞信號事件中起調節作用，對于促有絲分裂、代謝控制、轉錄調節、細胞遷移等多種細胞功能非常重要。
另外，SHP2是多條激活RAS信號通路的共有節點(diǎn)，激活RAS對癌細胞的生長(cháng)和存活都非常重要。SHP2的過(guò)度活化，可以刺激多條信號通路，比如RAS-MAPK、Akt、STAT5等的活化，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。因此抑制SHP可在抑制癌細胞生長(cháng)的同時(shí)，解除免疫細胞的免疫抑制，增強抗腫瘤免疫活性。SHP2有潛力成為廣譜抗癌藥物靶點(diǎn)。
誠意滿(mǎn)滿(mǎn)的加入，后續為何中途退出？
RMC-4630是由Revolution公司研發(fā)的一款SHP2抑制劑。2018年，賽諾菲與Revolution公司簽署了獨家全球合作協(xié)議。協(xié)議規定，Revolution負責早期研究和臨床開(kāi)發(fā)，賽諾菲負責后期開(kāi)發(fā)活動(dòng)。并在一定的限制下，賽諾菲有權獲得其他市場(chǎng)在銷(xiāo)售中從高個(gè)位數到百分之十幾的百分比的分層特許權使用費。雙方交易中心，包括5000萬(wàn)美元的預付款在內，賽諾菲最后以總付款可能高達5億美元的金額，參與了Revolution的SHP2計劃?？梢钥闯?，賽諾菲在這筆交易中，是很有誠意的。
這主要是因為RMC-4630優(yōu)秀的臨床前數據。臨床前研究顯示，RMC-4630對SHP2依賴(lài)型RAS信號突變有抑制作用，例如KRAS G12C、KRAS擴增等。而在該藥臨床前期數據中，40例KRAS突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的疾病控制率（DCR）達58%，其中KRAS G12C突變患者的DCR達75%。首次人體I期研究表明，RMC-4630在具有 KRASG12C、KRASG12D、NF1功能喪失和BRAF 3類(lèi)突變的癌癥患者中表現出抗腫瘤活性。
基于這些發(fā)現，研發(fā)人員開(kāi)啟了包括RMC-4630與KRASG12C抑制劑Lumakras、MEK抑制劑cobimetinib的靶向治療組合研究。但是并未呈現出預想的1+1＞2的效果。
7月14日，世界肺癌大會(huì )（WCLC）官網(wǎng)公布了RMC-4630聯(lián)合Lumakras，治療非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌（CRC）及其他多種類(lèi)型腫瘤患者的臨床試驗Ib期結果。
在21例攜帶KRAS G12C突變的患者中（NSCLC 11例，CRC 6例，其他腫瘤4例）患者接受每天一次Lumakras（960 mg）治療，每7天的第1、2天或第1、4天接受劑量為100、140或200 mg的RMC-4630治療。結果顯示，聯(lián)合療法的效果并未較Lumakras單藥展現出優(yōu)越性。
在RMC-4630聯(lián)合cobimetinib的臨床試驗中，同樣未達到理想效果。Revolution也因此在2021年二季報中宣布終止RMC-4630聯(lián)合cobimetinib的臨床試驗。
不難猜測，臨床研究結果的不理想，或是造成賽諾菲"退貨"的主要原因。那么，其他廠(chǎng)家態(tài)度如何呢？
國內仍在火熱布局
作為一個(gè)明星靶點(diǎn)，除了賽諾菲外，諾華、阿斯利康、BMS等巨頭均在這一領(lǐng)域有所布局。
2016年，諾華公司報道了第一款SHP2變構抑制劑SHP099，其以一種全新的變構抑制機制使SHP2蛋白穩定于自抑制構象。它通過(guò)與SHP2變構口袋相互作用來(lái)穩定或抑制酶構象的變化，使活性中心不能與底物結合而發(fā)揮功能。相比于催化位點(diǎn)抑制劑，變構抑制劑不僅具有良好的SHP2抑制活性，且選擇性高。后來(lái)，在SHP099基礎上，諾華優(yōu)化得到了TNO155，成為首 款進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的SHP2變構抑制劑。盡管作為FIC的TNO155在單藥I期臨床結果中折戟，但這并沒(méi)有影響其他藥企的研發(fā)熱情。今年BMS甚至以最高8.25億美元的價(jià)格，與BridgeBio Pharma達成合作，雙方共同開(kāi)發(fā)SHP2抑制劑BBP-398。
國內也是如此。目前加科思藥業(yè)、奕拓醫藥、諾誠健華、圣和藥業(yè)等多家公司開(kāi)發(fā)的SHP2抑制劑已處于臨床試驗階段。
其中，加科思藥業(yè)擁有兩款在研SHP2靶向小分子抑制劑，分別為JAB-3068和JAB-3312。它們可以同時(shí)與SHP2的三個(gè)結構域相互作用，將其鎖定在封閉的非活性構象中，具備對SHP2的高效選擇性。目前，JAB-3068和JAB-3312已進(jìn)入臨床II 期階段，適應癥為晚期實(shí)體瘤。
奕拓醫藥的創(chuàng )新小分子抗腫瘤藥SHP2變構抑制劑ET0038于2021年5月獲得FDA新藥臨床試驗許可。同年7月，ET0038在中國獲得兩項臨床試驗默示許可，擬開(kāi)發(fā)用于治療MAPK信號通路異常的晚期實(shí)體瘤。目前，這款在研藥物在中國和美國均已邁入臨床開(kāi)發(fā)。擬開(kāi)發(fā)治療多種實(shí)體瘤，可用作單藥療法及/或和其他抗腫瘤藥的聯(lián)合療法，旨在為肺癌、頭頸癌及消化道腫瘤等實(shí)體瘤提供新的臨床治療方法。
國內處于臨床階段的SHP2靶向藥物研發(fā)企業(yè)（根據公開(kāi)資料整理）
由于SHP2作用機制復雜且歷史尚短，研究積累有限。因此，SHP2靶向藥物研發(fā)仍處于早期階段，全球SHP2抑制劑領(lǐng)域尚無(wú)產(chǎn)品上市，進(jìn)入臨床階段開(kāi)發(fā)的品種也屈指可數。未來(lái)誰(shuí)將率先突圍，我們拭目以待。
參考來(lái)源：
1. The SHP2 Inhibitor RMC-4630 in Patients with KRAS-mutant Non-Small Cell Lung Cancer:Preliminary Evaluation of a First-in-man Phase 1 Clinical Trial.
2. Falchook G, Li B T, Marrone K A, et al. OA03. 03 Sotorasib in Combination with RMC-4630, a SHP2 Inhibitor, in KRAS p. G12C-Mutated NSCLC and Other Solid Tumors[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S8.
3. Burris III H A, Ulahannan S V, Haura E B, et al. The bi-steric mTORC1-selective inhibitor RMC-5552 in tumors with activation of mTOR signaling: Preclinical activity in combination with RAS (ON) inhibitors in RAS-addicted tumors, and initial clinical findings from a single agent phase 1/1b study[J]. 2022.
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