抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）是一類(lèi)重要的新型腫瘤治療方法，它將腫瘤靶向抗體與殺傷腫瘤細胞的藥物（有效載荷）結合起來(lái)。在過(guò)去的20年里，該領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，目前已批準了11種ADCs（圖一）。
圖一 上市抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）
ADC的開(kāi)發(fā)和制備比較復雜，既需要單克隆抗體（mAb），又需要細胞毒 性有效載荷，還需要恰當的偶聯(lián)體。而且，由于制備材料的毒 性，需要在高密封設施中進(jìn)行一些操作，進(jìn)一步強化了制備的復雜性。但這也給了生物分子（mAb）和合成分子（payload）領(lǐng)域的科學(xué)家一個(gè)合作的機會(huì )。
對于有效載荷（payload），這些分子的開(kāi)發(fā)和擴大規模生產(chǎn)是藥物化學(xué)家需要解決的問(wèn)題。很多被選為ADC藥物開(kāi)發(fā)有效載荷成分的分子是天然產(chǎn)物衍生的細胞毒素，分子復雜性高，導致合成路線(xiàn)長(cháng)而復雜。此外，這些分子的毒 性要求合成的最后一部分在高度密封設施中進(jìn)行，這給開(kāi)發(fā)和制造增加了挑戰。而且，由于有效載荷分子的高效性，在銷(xiāo)售峰值年所需的數量明顯低于標準的小分子藥物本身（公斤VS噸），因此，可以開(kāi)發(fā)藥物化學(xué)家通常不使用的合成方法和技術(shù)。此外，通過(guò)如此廣泛的合成途徑來(lái)制造分子，有極好的機會(huì )引入新的途徑，開(kāi)發(fā)和優(yōu)化反應，并使用其他工藝化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識來(lái)降低制造成本，并提高質(zhì)量和速度。
對于目前已經(jīng)成功啟動(dòng)的ADC藥物開(kāi)發(fā)，探討其制備工藝將有助于后續ADC藥物的設計與開(kāi)發(fā)。
圖二 Ozogamicin（氧甲霉素）
Ozogamicin，其作為Mylotarg和Besponsa的有效載荷，是基于具有烯二炔結構的卡利奇霉素（calicheamicin）衍生得到。Ozogamicin由γ-calicheamicin為原料，采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)。γ-calicheamicin被乙?；?，激活的連接物被連接。
Vedotin和Mafodotin作為 Adcetris，Polivy，Padcev和Blenrep 等的有效負荷，其是由海洋天然產(chǎn)物(?)-dolastatin 10衍生得到。Vedotin （2）的細胞毒 性成分是單甲基金蛋白E（一種五肽結構，包括dolaproline和dolisoleucine兩個(gè)非天然氨基酸）。而Mafodotin （3）含有單甲基金素F。
圖三 Vedotin（2）和Mafodotin（3）
Emtansine，其毒 性部分為mertansine （4，DM1），是由一種非洲灌木的樹(shù)干提取得到的天然產(chǎn)物maytansine衍生得到。mertansine是通過(guò)半合成法制備的，其中發(fā)酵得到ansamitocins的混合物，然后還原為maytansinol。然后將側鏈連接的得到一種二硫化物，被還原為mertansine。最終偶聯(lián)是通過(guò)將雙功能連接體5初始附著(zhù)到抗體上，然后偶聯(lián)mertansine來(lái)實(shí)現的。
圖四 mertansine和雙功能連接體5
Deruxtecan（6）的細胞毒 性成分是exatecan，是天然產(chǎn)物喜樹(shù)堿的結構類(lèi)似物。組裝該類(lèi)型分子方法已有大量報道，在底部?jì)蓚€(gè)環(huán)（AF）和前三個(gè)環(huán)（CDE）之間進(jìn)行Friedlander縮合反應是最為常用的方法?？闪呀獾倪B接體通過(guò)酰胺鍵的形成一步就可以連接到目標分子上。喜樹(shù)堿的另一種結構類(lèi)似物，SN- 38，被用作Govitecan（7）的毒 性部分。對于這個(gè)有效載荷，連接體分兩個(gè)階段連接：首先安裝可裂解的碳酸酯基團，然后通過(guò)點(diǎn)擊反應加入可偶聯(lián)的馬來(lái)酰亞胺基團。
圖五 Deruxtecan(6)和Govitecan（7）
Tesirine （8）使用基于anthramycin得到的吡咯苯二氮卓類(lèi)二聚體基作為有效載荷，通過(guò)匯聚式的合成路線(xiàn)得到，并連接上PEG-馬來(lái)酰亞胺連接體。
圖六 Tesirine （8）
上述分子的結構凸顯了藥物化學(xué)人員開(kāi)發(fā)ADC藥物的復雜性，但其成功實(shí)現給了未來(lái)ADC藥物開(kāi)發(fā)很大的鼓舞，很多工藝方法也值得后續ADC藥物開(kāi)發(fā)借鑒。
參考文獻：Payloads for Antibody?Drug Conjugates，Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 2121?2123
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