布洛芬是一款非甾體抗炎鎮痛藥，其具有較好的抗炎、鎮痛、解熱作用，臨床上被廣泛用于頭痛、神經(jīng)痛、周?chē)窠?jīng)病、風(fēng)濕性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、骨關(guān)節炎和強直性脊柱炎等疾病的治療，近期做為新型冠狀病毒感染發(fā)熱疼痛癥狀的控制藥物而備受關(guān)注。在此，帶大家一起來(lái)梳理一下布洛芬制備工藝。
布洛芬的經(jīng)典合成工藝如圖1所示。Boots Pure制藥公司在1961年開(kāi)發(fā)布洛芬時(shí)，采取了圖1所示的6步合成法，該工藝使用在制備中間體4的過(guò)程中使用到了有毒的氯化鋁來(lái)催化傅克?；磻?。1992年，Hoechst公司開(kāi)發(fā)的工藝使用可回收的氟化氫來(lái)替代氯化鋁，傅克?；磻襟E進(jìn)行了優(yōu)化。此外，使用一個(gè)簡(jiǎn)單的一氧化碳插入反應來(lái)完成布洛芬的制備，沒(méi)有涉及額外的水解和脫水反應。通過(guò)三步反應，即實(shí)現了布洛芬的大量制備。但隨著(zhù)布洛芬的需求不斷擴大，研究人員仍然沒(méi)有停止對該藥物的更優(yōu)工藝探索。
圖1 布洛芬經(jīng)典合成工藝
圖2是布洛芬連續流合成工藝路線(xiàn)，該合成工藝采用了碘介導的1,2-芳基遷移反應。傅克?；磻褂萌撬嶙鰹榇呋瘎﹣?lái)替代氯化鋁，以便于連續流合成；碘介導的1,2-芳基遷移反應研究發(fā)現，該條件可以將底物酮9定量轉化為甲酯10；最后，甲酯水解即可完成布洛芬的制備。該工藝可以在10分鐘內完成布洛芬的制備，總收率為68%，具有簡(jiǎn)單、高效的特點(diǎn)。
圖2 布洛芬連續流合成策略
大量的工藝研究以苯乙烯14做為原料來(lái)合成布洛芬。如圖3所示，該工藝以苯乙烯14做為原料，在氯化亞鐵的催化下實(shí)現二氧化碳插入反應，成功實(shí)現了布洛芬的制備。但該工藝中存在二氧化碳區域選擇性雜質(zhì)16。后續研究人員相繼探索了Cp2TiCl2、NiBr2等催化劑以及不同的配體、溶劑條件來(lái)優(yōu)化該步驟，但未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。
圖3 以苯乙烯14做為原料合成布洛芬
通過(guò)與二氧化碳的直接電化學(xué)反應，實(shí)現季銨鹽的羧化反應策略如圖4所示。雖然這種轉化具有類(lèi)似的反應途徑，但其特點(diǎn)是芐基溴化物22的季溴化銨23與二氧化碳電化學(xué)偶聯(lián)，沒(méi)有進(jìn)一步的金屬催化劑、復合配體或外部還原劑。由于電壓裝置是可再生的，這種類(lèi)型的轉換可以為非甾體抗炎藥的綠色合成提供一個(gè)解決方案。
圖4 電化學(xué)反應策略
2019年，研究人員通過(guò)光催化芐基C-H活化進(jìn)行二氧化碳直接插入。如圖5所示，光催化策略使用化合物24為原料，在光催化下進(jìn)行二氧化碳插入得到布洛芬，該工藝的不足在于會(huì )產(chǎn)生區域選擇性副產(chǎn)物25，而且產(chǎn)率較低（36%），有待進(jìn)一步優(yōu)化。藥物分子萘普生骨架可以在該條件下選擇性地獲得，因為它只有一個(gè)芐基碳。
圖5 布洛芬的光催化合成工藝
圖6是另外一種布洛芬合成工藝。該工藝使用酮4做為原料，首先將羰基轉換成末端烯烴27；而后經(jīng)過(guò)氧化得到中間體28；中間體28通過(guò)Appel反應轉換成異構醛29，優(yōu)化后產(chǎn)率可以達到92%，最后通過(guò)醛的氧化反應得到目標產(chǎn)物。該路線(xiàn)的的路線(xiàn)相對較長(cháng)。
圖6 Appel反應合成策略
研究人員曾報道用選擇性芳香偶聯(lián)方法來(lái)實(shí)現布洛芬的合成。如圖7所示，研究人員使用芳香族鹵化物30與有機鋅31在金屬鈀催化下偶聯(lián)得到中間體32，而后經(jīng)過(guò)與有機鋅化合物再次偶聯(lián)，并水解得到目標產(chǎn)物。該工藝路線(xiàn)所涉及的反應簡(jiǎn)單、其實(shí)原料廉價(jià)易得；但該工藝路線(xiàn)需要反復使用到復雜的配體和金屬催化劑，阻礙了該工藝的進(jìn)一步使用。
圖7 選擇性芳香偶聯(lián)策略
此外，研究人員還成功使用芳香族炔烴的氰基加成反應進(jìn)行布洛芬的合成。如圖8所示，原料炔33與氰基供體化合物4-氰基吡啶N-氧化物34反應，并經(jīng)過(guò)硼氫化鈉還原得到化合物35；化合物35通過(guò)水解即可得到目標產(chǎn)物。該方法產(chǎn)率高，但需要使用過(guò)量的試劑，比如Zn，因此還需要進(jìn)一步優(yōu)化。
圖8 炔烴-氰基策略
雖然目前市面上使用的布洛芬為外消旋體，但研究發(fā)現(S)-布洛芬具有更好的療效。因此，研究人員近期也對其不對稱(chēng)合成工藝進(jìn)行了探索。如圖9所示，研究人員使用苯乙烯27為原料，在金屬鈀、手性配體催化下，實(shí)現不對稱(chēng)加成反應，以90%的ee值得到手性中間體37；而后在硫酸催化下實(shí)現酰胺水解得到手性純的(S)-布洛芬。
圖9 (S)-布洛芬不對稱(chēng)合成工藝
由上述可見(jiàn)，研究人員采取了諸多策略來(lái)進(jìn)行布洛芬的合成，主要包括連續流合成、光催化合成、電催化合成等。近期，研究人員還開(kāi)發(fā)了(S)-布洛芬的手性合成工藝。隨著(zhù)研究的深入，布洛芬的制備工藝必然還會(huì )繼續發(fā)展。
參考文獻：
1.Recent Advances in the Synthesis of Ibuprofen and Naproxen, Molecules 2021, 26, 4792;
2.張霄鵬,徐志.布洛芬的合成及應用研究進(jìn)展[J].國外醫藥(抗生素分冊), 2020, 41(05): 404-410.
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