膽囊癌屬于常見(jiàn)膽道惡性腫瘤，其發(fā)病率位于消化道惡性腫瘤第6位，主要由膽囊結石、膽囊息肉樣病變、膽囊慢性炎癥等原因引起。膽囊癌具有侵襲性高、預后差的特點(diǎn)，總體中位生存期為6個(gè)月，5年生存率不到10%。目前，治愈膽囊癌唯一可行的辦法是根治性手術(shù)切除，但大多數病人臨床診斷時(shí)已處于中晚期，失去了根治性手術(shù)切除的時(shí)機。近年來(lái)，膽囊癌小分子靶向治療為膽囊癌患者帶來(lái)了新的希望，各種新型分子靶向藥物相繼進(jìn)入臨床試驗及應用階段，讓我們一起來(lái)看一看。
1.小分子化療方案
Ⅲ期研究ABC-02公布后，吉西他濱+順鉑（GC，圖一）聯(lián)合方案一直是不可切除膽道腫瘤的一線(xiàn)治療方案。該聯(lián)合方案相較于吉西他濱單藥治療，將晚期膽道腫瘤病人的中位PFS和中位OS分別從5.0個(gè)月和8.1個(gè)月延長(cháng)到了8.0個(gè)月和11.7個(gè)月。近年來(lái)，經(jīng)過(guò)臨床應用的發(fā)展，許多基于該聯(lián)合化療方案的進(jìn)展期膽囊癌病人轉化成功后進(jìn)行手術(shù)切除的病例報道，部分病例甚至可以達到早期膽囊癌根治性切除的預后水平。一項多中心回顧性臨床研究納入24例不可切除膽道惡性腫瘤病人（包含10例膽囊癌），經(jīng)GC方案轉化治療后20例（83%）病人完成R0切除，其5年生存率達38.2%，中位OS達34.3個(gè)月。
圖一 吉西他濱+順鉑
2.靶向EGFR的膽囊癌小分子藥物
EGFR是由原癌基因ERBB1編碼的跨膜蛋白，其與配體結合后會(huì )激活下游相關(guān)基因，從而調控細胞增殖、分化和凋亡等。膽囊癌的全外顯子測序顯示，36.8%的樣本中檢出ErbB及其下游基因發(fā)生突變。其他的獨立研究中也顯示44%~77%的膽囊癌病人中存在EGFR過(guò)表達，且EGFR過(guò)表達與患者預后不良呈正相關(guān)。
圖二 阿法替尼（Afatinib）
靶向EGFR開(kāi)發(fā)的膽囊癌靶向小分子藥物主要有吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib）。目前，應用阿法替尼輔助治療可切除膽囊癌方案已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。
3.靶向HER-2的膽囊癌小分子藥物
HER-2又稱(chēng)為ErbB2，是EGFR家族的成員，HER-2/HER-3相互作用可致下游信號激活,調控細胞增殖、分化和凋亡[13]。一項對膽囊癌進(jìn)行全外顯子測序的結果中發(fā)現ERBB2和ERBB3突變的頻率為7%~8%,同時(shí)ERBB2/ERBB3突變的病人表現出較差的預后[14]。
圖三 來(lái)那替尼（Neratinib）
靶向HER-2開(kāi)發(fā)的膽囊癌靶向小分子藥物主要有來(lái)那替尼（Neratinib）。有臨床研究納入的25例膽道惡性腫瘤病人中，4例（3例膽囊癌病人）達到部分緩解，客觀(guān)緩解率為16%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月，中位生存期為9.8個(gè)月,臨床獲益率為28.0%。這些結果提示，來(lái)那替尼可治療HER-2突變的晚期膽道惡性腫瘤病，特別是對膽囊癌患者療效較好。
4. 靶向VEGF的膽囊癌小分子藥物
VEGF（血管內皮 生長(cháng)因子）包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤(pán)生長(cháng)因子，該通路的激活能刺激新血管生成和新淋巴管生成。研究顯示，膽囊癌患者血清中VEGF-A顯著(zhù)升高，VEGF-A可以促進(jìn)血管生成、細胞增殖、侵襲和抑制膽囊癌細胞凋亡。此外，研究顯示VEGF-C血清水平升高與膽囊癌的組織表達、淋巴結轉移和病人總生存率降低有關(guān)。
圖四 侖伐替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼和索凡替尼
目前，靶向VEGF開(kāi)發(fā)的膽囊癌靶向小分子藥物主要有侖伐替尼（Lenvatinib）、阿帕替尼（Apatinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）和索凡替尼（Sulfatinib）等。
一項Ⅱ期臨床試驗研究了26例侖伐替尼（Lenvatinib）用于吉西他濱治療方案失敗的晚期或轉移性膽道惡性腫瘤（含10例膽囊癌）病人，結果顯示中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為3.2個(gè)月和7.4個(gè)月，侖伐替尼效果良好，可以做為不可切除膽道惡性腫瘤的二線(xiàn)治療。關(guān)于阿帕替尼（Apatinib）的一項回顧性研究發(fā)現，28例既往全身治療后進(jìn)展的晚期或復發(fā)性膽道惡性腫瘤病人（含膽囊癌9例），在接受了阿帕替尼單藥或聯(lián)合治療后，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為4.32個(gè)月和6.2個(gè)月，客觀(guān)緩解率和疾病控制率分別為1.4%和75.0%。提示阿帕替尼單藥或聯(lián)合治療可改善此類(lèi)病人的無(wú)進(jìn)展生存期。其次，瑞戈非尼（Regorafenib）和索凡替尼（Sulfatinib）也已在臨床上證明可以使膽囊癌獲益。
5. 靶向MAPK的膽囊癌小分子藥物
MAPK信號通路在細胞增殖、凋亡和代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用。MAPK通路靶標MEK/ERK在膽囊癌中的作用已經(jīng)得到相對證實(shí)，MEK1/2抑制劑曲美替尼（Trametinib）和比美替尼（Binimetinib）以劑量依賴(lài)性方式抑制膽囊癌細胞的增殖、遷移和侵襲，可在體內和體外層面誘導膽囊癌細胞凋亡。
圖五 曲美替尼（Trametinib）和比美替尼（Binimetinib）
有臨床研究使用曲美替尼（Trametinib）治療20例吉西他濱治療無(wú)效的晚期膽道惡性腫瘤病人（含8例膽囊癌），中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.6個(gè)月，1年總生存率為20%。此外，口服MEK1/2抑制劑比美替尼（Binimetinib）在膽囊癌治療上的作用也已經(jīng)被臨床證實(shí)，單用和聯(lián)用（比美替尼+卡培他濱）均可使患者獲益。
6. 靶向PI3K和mTOR的膽囊癌小分子藥物
PI3K/PKB/mTOR通路可以刺激細胞增殖和存活，大多數分子改變影響PI3K突變和PKB和mTOR的擴增或異常表達，以及影響PTEN基因突變。4%~16%膽囊癌患者存在影響PI3K/PKB/mTOR通路的分子改變，4%~51%的膽囊癌患者存在PTEN基因突變。
圖六 庫潘尼西、依維莫司和西羅莫司
庫潘尼西（Copanlisib）是一種選擇性PI3K抑制劑，其對于膽道惡性腫瘤的療效已獲得臨床驗證。mTOR抑制劑依維莫司（Everolimus）和西羅莫司（Sirolimus）在膽囊癌上的療效較好，依維莫司作為初治晚期膽道腫瘤一線(xiàn)治療的疾病控制率為48%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，中位總生存期為9.5個(gè)月。
7.小結
膽囊癌是一種惡性程度極高的膽道惡性腫瘤，早期不易診斷且進(jìn)展迅速，早期即可發(fā)生淋巴轉移，多數患者確診時(shí)已是晚期，預后非常差。雖然目前針對膽囊癌的治療方式很多，也取得了一定療效，但膽囊癌總體預后不理想。因此，早發(fā)現、早治療尤為重要。
膽囊癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在癌基因或抑癌基因的異常表達，靶向這些基因的小分子靶向療法是當前膽囊癌研究的熱點(diǎn)。未來(lái)可以探索更多膽囊癌的靶標，針對這些靶標開(kāi)發(fā)精準化療法。同時(shí)，可以探索分子靶向藥物聯(lián)合傳統化療來(lái)治療膽囊癌。在現有療法尚差強人意的背景下，分子靶向藥物的發(fā)展為膽囊癌患者帶來(lái)了新的生命曙光。
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