在生物體的天然免疫防御體系中，NLRP3炎性小體作為多蛋白復合物的核心組成部分，其激活與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年來(lái)，隨著(zhù)對NLRP3炎性小體研究的不斷深入，科學(xué)家們逐漸揭示了其復雜的激活機制及其在疾病中的關(guān)鍵作用。近期，有研究發(fā)現傳統中藥土木香的主要活性成分——土木香內酯，具有顯著(zhù)抑制NLRP3炎性小體異常激活的潛力，為炎癥性疾病的治療提供了新的思路。
1.天然免疫與NLRP3炎性小體
天然免疫是生物體對抗病原體入侵的第一道防線(xiàn)，它通過(guò)模式識別受體（PRRs）檢測病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），從而觸發(fā)一系列免疫反應。NLRP3作為NOD樣受體（NLRs）家族的重要成員，其激活是這一過(guò)程的關(guān)鍵步驟。NLRP3炎性小體由NLRP3受體蛋白、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）和pro-caspase-1組成，當受到內外源刺激時(shí)，該復合物組裝激活，促進(jìn)caspase-1的活化及IL-1β、IL-18等促炎細胞因子的釋放，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應。
2.土木香內酯：傳統中藥的現代發(fā)現
土木香（Inula helenium L.）作為一種常用的中藥材，在中國臨床上已有悠久的應用歷史，廣泛用于治療各種炎癥性疾病。然而，其活性成分土木香內酯（Alantolactone，簡(jiǎn)稱(chēng)Hel）的具體作用機制尚不明確。新的研究證實(shí)，土木香內酯在抑制NLRP3炎性小體激活方面具有獨特作用。
圖一 土木香內酯抑制NLRP3炎性小體激活
研究團隊通過(guò)建立體外抗焦亡活性篩選體系，從眾多天然產(chǎn)物中篩選出土木香內酯作為NLRP3的有效抑制劑。進(jìn)一步研究發(fā)現，土木香內酯通過(guò)與NLRP3蛋白的NACHT結構域結合，抑制了NLRP3與有絲分裂激酶-7（NEK7）之間的相互作用，從而阻斷了NLRP3炎性小體的組裝和激活過(guò)程。這一發(fā)現不僅闡明了土木香內酯的抗炎機制，也為開(kāi)發(fā)新型NLRP3抑制劑提供了重要的理論依據。
3.實(shí)驗驗證與機制探索
為了驗證土木香內酯的抗炎效果，研究團隊進(jìn)行了一系列體內外實(shí)驗。體外實(shí)驗表明，土木香內酯能夠顯著(zhù)抑制多種刺激物（如尼日利亞菌素、ATP等）誘導的NLRP3炎性小體激活，減少caspase-1的活化及IL-1β、IL-18的分泌。同時(shí)，土木香內酯對NLRC4和AIM2等其他炎癥小體無(wú)顯著(zhù)影響，顯示出良好的選擇性。
體內實(shí)驗中，研究團隊利用小鼠模型評估了土木香內酯對痛風(fēng)性關(guān)節炎和急性肺損傷等炎癥性疾病的治療效果。結果顯示，土木香內酯能夠顯著(zhù)減輕小鼠的炎癥反應和組織損傷，驗證了其在臨床應用中的潛力。
圖2 α,β-不飽和羰基單元是土木香內酯關(guān)鍵抗炎藥效團
研究團隊還進(jìn)一步探討了土木香內酯抑制NLRP3炎性小體激活的具體機制。他們發(fā)現，土木香內酯中的α,β-不飽和羰基單元通過(guò)共價(jià)結合NLRP3蛋白NACHT結構域中的關(guān)鍵半胱氨酸位點(diǎn)，從而破壞了NLRP3與NEK7之間的相互作用。這一過(guò)程是NLRP3炎性小體組裝和激活的關(guān)鍵步驟，土木香內酯的干預有效阻斷了這一過(guò)程，進(jìn)而抑制了下游炎癥反應的發(fā)生。
4.小結
當前，針對NLRP3炎性小體的抑制劑在炎癥性疾病治療中展現出巨大潛力，但已開(kāi)發(fā)的藥物如MCC950等因存在肝細胞毒性等問(wèn)題，限制了其臨床應用。土木香內酯作為一種天然產(chǎn)物，不僅具有良好的抗炎效果，還具備較高的安全性和有效性。因此，土木香內酯及其衍生物有望成為新型NLRP3抑制劑的重要候選藥物，為炎癥性疾病的治療帶來(lái)新的希望。
新的研究揭示了土木香內酯在抑制NLRP3炎性小體激活方面的獨特作用及其分子機制。這一發(fā)現不僅為傳統中藥土木香的臨床應用提供了科學(xué)依據，也為開(kāi)發(fā)新型抗炎藥物開(kāi)辟了新的途徑。隨著(zhù)研究的深入，土木香內酯及其衍生物有望在炎癥性疾病的治療中發(fā)揮重要作用，為人類(lèi)健康事業(yè)貢獻新的力量。
參考文獻：
1.Roles and mechanisms of NLRP3 in influenza viral infection. 2023.
2.Helenine blocks NLRP3 activation by disrupting the NEK7-NLRP3 interaction and ameliorates inflammatory diseases. 2024.
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