腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與遺傳物質(zhì)密切相關(guān)。研究表明，即使核苷酸序列沒(méi)有變化，仍然有可能發(fā)生基因表達差異，進(jìn)而導致疾病的發(fā)生。這種調節機制屬于表觀(guān)遺傳學(xué)范疇，表觀(guān)遺傳學(xué)調控主要有DNA甲基化、組蛋白修飾以及微小RNA轉錄后調控。DNA附著(zhù)于組蛋白核小體，其轉錄的開(kāi)啟和關(guān)閉受組蛋白修飾狀態(tài)調節。組蛋白去甲基化酶1（lysine specific demethylase1，LSD1）可以調控組蛋白修飾狀態(tài)，其表達異常與眾多腫瘤疾病的發(fā)生和預后有密切關(guān)系。
一．組蛋白去甲基化酶1（LSD1）與腫瘤
組蛋白去甲基化酶1（LSD1），又被稱(chēng)作KDM1A/AOF2，是首 個(gè)被發(fā)現得組蛋白特異性去甲基化酶。LSD1催化黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD），屬于單胺氧化酶家族。研究顯示，LSD1在人、鼠、昆蟲(chóng)和線(xiàn)蟲(chóng)等種屬中均有表達，但結構均十分保守。在LSD1被發(fā)現之前，組蛋白甲基化修飾長(cháng)期被認為是不可逆的，直到LSD1被發(fā)現，才了解組蛋白甲基化修飾受到組蛋白甲基化酶和去甲基化酶共同調節，保持動(dòng)態(tài)平衡。
圖一 組蛋白去甲基化酶1（LSD1）
從結構來(lái)看，LSD1包括N端的SWIRM結構域，C端的AOL（胺基氧化酶）結構域和中心定位的Tower結構域。LSD1可以特異性地去除組蛋白H3第4位賴(lài)氨酸（H3K4）和第9位賴(lài)氨酸（H3K9）的單、二甲基化，從這調節基因轉錄（包括激活或抑制），相關(guān)過(guò)程與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。
現有的研究證實(shí)，LSD1可以調控腫瘤基因表達，促進(jìn)腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。LSD1在肺癌、胃癌、結直腸癌、膀胱癌、食管癌、前列腺癌、肝癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤、急性粒細胞白血病等多種癌癥疾病中均被發(fā)現高表達，且表達程度與癌癥分級、惡性程度和預后均有關(guān)。
二．靶向LSD1的腫瘤治療策略
自L(fǎng)SD1在2004年被發(fā)現以來(lái)，研究人員就開(kāi)始了LSD1靶向治療策略的研究，目前已在LSD1生物學(xué)功能研究、抑制劑開(kāi)發(fā)等方面取得了較大進(jìn)展（圖二）。
圖二 LSD1靶向治療發(fā)展進(jìn)程
當下，開(kāi)發(fā)高效、低毒的高選擇性L(fǎng)SD1抑制劑已經(jīng)成為藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。LSD1抑制劑按照作用機制可分作兩類(lèi)：不可逆抑制劑和可逆抑制劑。不可逆抑制劑按照結構主要有苯環(huán)丙胺類(lèi)、炔丙基胺類(lèi)以及苯乙肼類(lèi)3類(lèi)，其都是通過(guò)與LSD1的輔因子FAD形成加合物從而抑制LSD1的去甲基化作用。目前已有7種苯環(huán)丙胺類(lèi)LSD1不可逆抑制劑獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準進(jìn)入臨床，包括Tranylcypromine、ORY-1001、ORY-2001、GSK-2879552、IMG-7289、INCB059872 和TAK-418（其中，GSK-2879552、INCB059872以及TAK-418的多項臨床試驗因為安全性、脫靶效應等問(wèn)題而終止），涉及的癌種包括：急性髓系白血病、小細胞肺癌、骨髓增生異常綜合征等?？赡嬉种苿┓矫?，LH-1802進(jìn)入了臨床研究準備階段，CC-90011和SP-2577進(jìn)入了臨床評估階段。
圖三 LSD1靶向分子
三．代表LSD1抑制劑
1.MAOs相關(guān)抑制劑——Tranylcypromine（TCP）
LSD1屬于單胺氧化酶，其催化區域與MAO-A、MAO-B具有同源性。正因如此，早期開(kāi)發(fā)的LSD1抑制劑多與MAO-A和MAO-B有關(guān)。Tranylcypromine（trans-2-phenylcyclopropylamine，TCP），對FAO超家族的單胺氧化酶A（MAO-A）和 B（MAO-B）的抑制活性分別為Ki = 102 μmol·L−1和Ki = 16 μmol·L−1，可抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的分解，從而提高大腦中神經(jīng)遞質(zhì)水平。該藥物在1961年被FDA批準用于治療深度抑郁癥。做為MAOs抑制劑，TCP最早證實(shí)可抑制LSD1的催化活性。
TCP對FAO超家族的選擇性較差，是一種非特異性的LSD1抑制劑。研究顯示，抑制LSD1可以增強視黃酸受體抑制劑全反式維甲酸（all-trans-retinoic acid，ATRA）急性髓系白血?。ˋML）治療的敏感性。2014年，馬丁路德·哈勒維騰貝格大學(xué)發(fā)起了一項ATRA與TCP聯(lián)用的I/II期臨床研究（NCT02261779），旨在探討分析TCP與ATR聯(lián)用對復發(fā)或難治性AML患者的可行性、安全性、有效性。在該研究中，TCP（片劑）10 mg口服/d，ATRA（軟膠囊劑）按45 mg·m-2的劑量從第7天開(kāi)始口服，治療周期1年。2015年，研發(fā)人員一項針對TCP的臨床研究（NCT02717884），主要研究TCP對非M3型AML或MDS患者對ATRA致敏性影響的臨床I/II期研究。2020年，研究人員又發(fā)起了一項評估TCP和ATRA聯(lián)合治療復發(fā)或難治性AML和MDS的安全性以及耐受性的臨床I期研究。臨床研究結果顯示，LSD1抑制劑TCP可以增強AML細胞對ATRA敏感性，并可能恢復MDS和AML患者對ATRA的敏感性。并且，TCP和ATRA聯(lián)用顯示出了較高的耐受性和安全性。
2.首 個(gè)進(jìn)入臨床研究的可逆LSD1抑制劑——CC-90011
CC-90011是首 個(gè)進(jìn)入臨床研究的可逆LSD1抑制劑，其對LSD1的半數抑制濃度IC50 = 0.25 nmol·L−1。2021年，生物制藥龍頭——新基醫藥/賽爾基因（Celgene Corporation）針對CC-90011開(kāi)展了一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT04748848），用于評估CC-90011與AML傳統療法（BCL-2抑制劑維奈托克（venetoclax）和胞嘧啶核苷類(lèi)似物DNMT抑制劑阿扎胞苷（azacitidine））聯(lián)用治療AML的安全性、耐受性和療效。研究顯示，CC-90011與AML傳統療法聯(lián)用可以抑制與AML發(fā)病機制相關(guān)的異常LSD1活性，增加AML患者對傳統療法的敏感性。
近期，研究人員發(fā)起了一項針對CC-90011與廣譜抗菌藥物利福平（rifampicin）或伊曲康唑（itraconazole）聯(lián)合用于復發(fā)或難治性實(shí)體瘤和非霍奇金淋巴瘤的安全性和有效性研究臨床實(shí)驗（NCT02875223）。此外，研究人員針對CC-90011發(fā)起了多項目臨床研究，包括NCT03850067、NCT04350463、NCT04628988等。已有的臨床研究結果顯示，CC-90011耐受性好，藥代動(dòng)力學(xué)特征優(yōu)勢明顯，單用和聯(lián)用用于腫瘤治療的前景看好。
小結
LSD1做為一個(gè)腫瘤藥物的新靶點(diǎn)，自被發(fā)現以來(lái)，迅速成為了醫藥研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。近年來(lái)，LSD1抑制劑研究如火如荼，取得了較大的進(jìn)展，多款藥物成功進(jìn)入臨床研究，并表現出了很大的應用前景。目前，雖然尚未有LSD1抑制劑成功上市，但數據已經(jīng)證明了LSD1是一個(gè)優(yōu)秀的腫瘤治療靶點(diǎn)，隨著(zhù)研究的不斷深入，LSD1必定在腫瘤治療上大有作為。
參考文獻：
1.Annual review of lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A) inhibitors in 2021，2022；
2.LSD1 在腫瘤中的研究進(jìn)展及其抑制劑的開(kāi)發(fā)現狀，2020；
3.組蛋白去甲基化酶 LSD1 抑制劑臨床研究進(jìn)展，2022.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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