癌癥是全球死亡的主要原因，癌癥的發(fā)生、發(fā)展和轉移受抑癌基因和促癌基因調控。TP53基因是一種抑癌基因，其可以編碼一個(gè)53 kDa的蛋白，即細胞加速器p53蛋白。p53蛋白可以分為野生型p53和突變型p53兩種，癌癥的發(fā)生中，超過(guò)50%的患者伴隨p53基因突變。MDM2是p53關(guān)鍵負調控因子，其可以與p53結合形成復合物，參與調控p53的穩定性和活性。MDM2的減少，可以使p53泛素化被抑制，進(jìn)而使p53在細胞核內積聚并激活，發(fā)揮抗癌作用。隨著(zhù)研究的深入，MDM2-p53抑制劑逐漸是癌癥藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)方向。
現有的研究證實(shí)，p53抑癌功能的喪失主要有兩個(gè)原因，一個(gè)是p53本身發(fā)生突變；另一個(gè)則是MDM2的負反饋調節作用。MDM2可以通過(guò)3種方式抑制p53的功能：1）做為E3泛素化酶，促進(jìn)p53泛素化而后被蛋白酶體降解；2）與p53反式激活結構域結合，阻止激活；3）將p53從細胞核運到細胞質(zhì)。藥物化學(xué)研究發(fā)現，螺環(huán)吲哚類(lèi)結構可以抑制MDM2與p53之間的這種相互作用，從而可以發(fā)揮高效抑癌作用。
圖一 螺環(huán)吲哚類(lèi)MDM2-p53抑制劑
圖一所示是目前已經(jīng)發(fā)現的螺環(huán)吲哚類(lèi)MDM2-p53抑制劑，其中AA-115/APG-115已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗開(kāi)發(fā)階段。勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)的BI-0282已經(jīng)在動(dòng)物層面證實(shí)有效。為了滿(mǎn)足后續臨床研究，研究人員近期對BI-0282的合成工藝路線(xiàn)進(jìn)行了開(kāi)發(fā)。
圖二 逆合成分析
如圖二所示，研究人員首先對BI-0282進(jìn)行了逆合成分析。根據Davis-Beirut反應，還原胺化，硝基還原，[3+2]環(huán)加成反應，研究人員擬通過(guò)5步反應，以Davis-Beirut反應和[3+2]環(huán)加成反應得到目標產(chǎn)物BI-0282。
圖三 BI-0282的合成
圖三是根據逆合成分析涉及的BI-0282的合成工藝路線(xiàn)。該乳腺以硝基苯乙烯為原料和6-氯靛紅為原料，首先先L-絲氨酸的作用下發(fā)生脫羧1，3-偶極子環(huán)加成反應得到化合物6a和6b，其產(chǎn)率分別為30%和44%?；衔?a與環(huán)丙基醛在醋酸硼氫化鈉催化下發(fā)生還原胺化得到中間體化合物7；化合物7中的硝基通過(guò)催化氫化還原得到中間體化合物8；化合物8與化合物9在醋酸硼氫化鈉催化下發(fā)生還原胺化得到中間體化合物10；最后，化合物10在氫氧化鉀堿性條件下發(fā)生Davis-Beirut反應得到目標產(chǎn)物BI-0282（rac-1）。
上述工藝，成功實(shí)現了MDM2-p53抑制劑BI-0282的合成，為該抑制劑的進(jìn)一步藥理學(xué)研究和臨床開(kāi)發(fā)提供了保障。該工藝使用Davis-Beirut反應和[3+2]環(huán)加成反應做為關(guān)鍵步驟，顯示了復雜化合物的高效合成策略，研究人員使用該工藝實(shí)現了BI-0282單次25g規模的合成。但該工藝也存在一些問(wèn)題，例如，脫羧1，3-偶極子環(huán)加成反應得到化合物6a的過(guò)程中，會(huì )產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物6b；硝基還原使用了有一定危險的氫氣還原。因此，為了滿(mǎn)足后續臨床應用，BI-0282的合成工藝路線(xiàn)仍存在一定的優(yōu)化空間。
參考文獻：
1. Synthesis of MDM2-p53 Inhibitor BI-0282 via a Dipolar Cycloaddition and Late-Stage Davis?Beirut Reaction, 2022;
2. MDM2-p53抑制劑的研究進(jìn)展,2021.
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