由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的乙肝是全球公共衛生的重要威脅。全世界目前有超過(guò)3億人感染乙肝病毒，每年有約60萬(wàn)人死于乙肝病毒導致的肝 臟疾病或肝癌。我國是一個(gè)乙肝大國，慢性HBV感染者約7000萬(wàn)例，其中慢性乙肝患者約2000萬(wàn)~3000萬(wàn)。
現有藥物無(wú)法達到治愈乙肝的目的
目前針對慢性乙肝的治療方法包括核苷（酸）類(lèi)似物（NAs）和干擾素（IFN）。IFN由于需要注射給藥，不良反應明顯，價(jià)格較高，有諸多絕 對和相對禁忌癥，一般不作為臨床一線(xiàn)用藥。
NAs當中，拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和阿德福韋（ADV）已經(jīng)出現明顯的耐藥問(wèn)題，乙肝患者長(cháng)期使用此類(lèi)嚴重耐藥產(chǎn)品所造成病情遷延的風(fēng)險較高；恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF）雖未產(chǎn)生嚴重耐藥問(wèn)題，但治療效果不及二代替諾福韋（TAF）。而就算目前暫無(wú)臨床耐藥報道的TAF，其過(guò)量或長(cháng)期使用也會(huì )產(chǎn)生不同程度的耐藥問(wèn)題。
不僅會(huì )產(chǎn)生耐藥難題，作為乙肝一線(xiàn)治療藥物，NAs雖然可以抑制乙肝病毒的復制，但卻無(wú)法實(shí)現乙肝的治愈。在無(wú)法徹底治愈乙肝的情況下，當前臨床上首先追求實(shí)現乙肝的"功能性治愈"，也即HBsAg（乙肝病毒外殼蛋白抗原，是感染乙肝病毒的標志）和HBV DNA（乙肝病毒DNA）持續檢測不到、HBeAg轉陰（乙肝病毒e抗原，是乙肝病毒復制的重要指標）、伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉換，從而實(shí)現肝 臟炎癥和組織病理學(xué)改善、延緩肝病進(jìn)展、降低終末期肝病包括肝癌的發(fā)生率。
實(shí)現"功能性治愈"一直是醫患雙方共同的目標，但并不容易。因為乙肝病毒基因組可通過(guò)宿主細胞的DNA復制機制，在人體內形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。cccDNA有高度的穩定性，在細胞核內可以維持數月至數年，是病毒復制和產(chǎn)生HBsAg的模板，是慢性乙肝持續感染的元兇。
小核酸藥物為實(shí)現乙肝功能性治愈帶來(lái)新希望
新冠疫情爆發(fā)后，mRNA疫 苗的高效研發(fā)帶動(dòng)了整個(gè)核酸藥物領(lǐng)域的高速發(fā)展，核酸藥物的研發(fā)成為全球最炙手可熱的領(lǐng)域之一。與傳統的小分子藥物和抗體藥物相比，核酸藥物最大的優(yōu)點(diǎn)是研發(fā)時(shí)間大幅縮短，只需通過(guò)核酸序列設計的改變，就可以快速研發(fā)出不同的藥物。其中的細分領(lǐng)域-小核酸藥物得到了爆發(fā)式發(fā)展。小核酸藥物一般由12-30個(gè)核苷酸單鏈或雙鏈組成，包括反義寡核苷酸（ASO)、小干擾RNA（siRNA）和微小RNA（miRNA）等。其在乙肝治療領(lǐng)域發(fā)展也十分迅速。
在近日召開(kāi)的2022年國際肝 臟大會(huì )上，葛蘭素史克（GSK）公布了其治療乙肝的藥物bepirovirsen 的IIb期臨床試驗的中期數據。Bepirovirsen是一種反義寡核苷酸藥物，可通過(guò)RNA干擾抑制乙肝病毒的蛋白合成。而且，bepirovirsen的結合位點(diǎn)存在于所有乙肝病毒的mRNA和前基因組RNA中，所有乙肝病毒的RNA、DNA和蛋白表達都會(huì )受到bepirovirsen的抑制。
該研究分為兩個(gè)平行的隊列，分別納入接受或未接受NA治療的患者。根據初步公布的研究結果，在300mg/周的bepirovirsen治療，持續24周后：
68位接受過(guò)NA治療的患者中，28%的HBsAg和HBV-DNA無(wú)法檢出；
70位未接受過(guò)NA治療的患者中，29%的HBsAg和HBV-DNA無(wú)法檢出；
接受過(guò)和未接受過(guò)NA治療的患者中，嚴重不良事件的發(fā)生率分別為3%和4%，治療相關(guān)嚴重不良事件的發(fā)生率均低于1%。
這些治療效果的持久性仍在繼續進(jìn)行中。GSK 同時(shí)還在探索bepirovirsen與其他療法的聯(lián)合使用，例如聚乙二醇干擾素、靶向免疫療法等，希望幫助其余更多的乙肝患者實(shí)現功能性治愈。
目前國內瑞博生物也在致力于小核酸藥物在乙肝治療領(lǐng)域的研發(fā)。其抗乙肝siRNA藥物RBD1016在臨床前研究中顯示，不僅能抑制HBV-DNA的復制，更能高效長(cháng)效地降低HBsAg，具有良好的安全性和預期的藥代特征。目前正在進(jìn)行I期臨床試驗。
目前乙肝藥物開(kāi)發(fā)主要以乙肝表面抗原的持續清除作為衡量功能性治愈的主要參考指標，降低HBsAg是目前臨床治療的主要挑戰，也是現階段乙肝治療中的最大痛點(diǎn)。因此，尋求一種有效降低HBsAg、安全性好、能達到功能性治愈的抗乙肝病毒 藥物迫在眉睫。小核酸藥物若能在后續研究中證實(shí)其效果能長(cháng)效持久，無(wú)需終身治療，那將是乙肝治療范式的一大變革。我們期待這一天的早日到來(lái)。
參考來(lái)源：
1. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/.
2. Meier MA, Calabrese D, Suslov A, Terracciano LM, Heim MH, Wieland S. Ubiquitous expression of HBsAg from integrated HBV DNA in patients with low viral load [published online ahead of print, 2021 May 15]. J Hepatol. 2021;S0168-8278(21)00328-7. doi:10.1016/j.jhep.2021.04.051.
3. Liu J, Liang W, Jing W, Liu M. Countdown to 2030: eliminating hepatitis B disease, China. Bull World Health Organ. 2019;97(3):230-238. doi:10.2471/BLT.18.219469.
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