4月25日，Nkarta Therapeutics（以下簡(jiǎn)稱(chēng)Nkarta）公布了兩款CAR-NK在研產(chǎn)品NKX101（靶向NKG2D）和NKX019（靶向CD19）治療血液瘤的初步臨床數據。這是Nkarta公司首次公布其CAR-NK研發(fā)項目的臨床試驗結果。兩款CAR-NK療法不但表現出良好的安全性，而且在接受過(guò)多種前期治療的患者中讓過(guò)半患者獲得完全緩解。
受此消息影響，當日截至收盤(pán)，該公司股價(jià)上漲140.93%，Nkarta市值也達到了6.18億美金。
CAR-NK工作原理
NK細胞(人類(lèi)自然殺傷細胞)近年來(lái)備受關(guān)注。它占所有循環(huán)淋巴細胞的15%，不但可以直接殺死腫瘤細胞，而且可以迅速表達多種細胞因子和趨化因子，募集其它免疫細胞和促進(jìn)T細胞和B細胞的適應性免疫反應。
CAR（嵌合抗原受體）技術(shù)是基因工程與免疫療法的融合，是當前腫瘤治療領(lǐng)域非常具有前景的研究方向之一。CAR-NK細胞，由識別腫瘤特異抗原的細胞外信號結構域、跨膜區和細胞內結構域組成，它們可以建立新的激活途徑，以增強靶細胞的溶解。
NKX101和NKX019臨床試驗結果積極，安全性好
NKX101和NKX019是兩款同種異體的即用型NK細胞療法。使用從健康供體中獲得的外周血NK細胞，利用生物工程添加CAR。NKX101的CAR靶向腫瘤表面的NKG2D配體。
NKG2D系統是通過(guò)激活免疫細胞上的受體自然殺傷組2成員D(NKG2D)來(lái)識別腫瘤細胞上表達的NKG2D配體（NKG2DL），從而在癌癥中形成一種強有效的免疫監測機制。有研究發(fā)現NKG2D配體MICA和MICB在人類(lèi)肝細胞癌中的表達與腫瘤侵襲性和患者不良預后相關(guān)，且NKG2DL在包括肝細胞癌在內的多種腫瘤中表達，但在正常組織中不表達。因此可作為腫瘤靶點(diǎn)。
NKX019的CAR靶向腫瘤表面的CD19，CD19作為血液瘤CAR-T的理想靶點(diǎn)已經(jīng)得到廣泛驗證。
在評估NKX101的第一項試驗（NCT04623944）中，在5例復發(fā)/難治性(r/r)急性髓細胞白血病(AML)和骨髓增生異常綜合征(MDS)中，接受3劑量方案中較高劑量水平的重度預處理AML的3例患者實(shí)現了伴隨血液學(xué)完全恢復的完全緩解(60%CR)，其中2例的緩解患者的MRD(微小殘留病)為陰性。
NKX101的臨床試驗結果（來(lái)源：Nkarta公司官網(wǎng)）
在評估NKX019治療復發(fā)/難治性B細胞癌癥的臨床試驗中，接受更高劑量NKX019的3劑給藥方案治療的６例患者中３例患者達到完全緩解，其中包括一例彌漫性大B細胞淋巴瘤患者和一例套細胞淋巴瘤患者。
在這兩項試驗中，均沒(méi)有觀(guān)察到劑量限制性**，也沒(méi)有任何級別的CAR-T樣不良事件發(fā)生（例如細胞因子釋放綜合征CRS和神經(jīng)系統**）。
CAR-NK療法優(yōu)勢明顯
目前，CAR-T療法發(fā)展迅速，但是其副反應等問(wèn)題也逐漸暴露，不容忽視。如細胞因子風(fēng)暴（CRS）就是由于CAR-T細胞分泌的INF-γ、TGF-α、IL-1和IL-6因子等誘導的。然而NK細胞分泌IL-3和GM-CSF，因此不太可能引起CRS。
同時(shí)，由于腫瘤微環(huán)境中PD-1的表達，CAR-T細胞的功能受到抑制。NK細胞分泌PD-1的水平較低，免疫抑制作用較小。另外，NK細胞壽命短，發(fā)揮作用后即消失，避免了活化細胞在體內存在時(shí)間太長(cháng)而殺傷正常組織
除此之外，NK細胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。由于不需要腫瘤特異性識別，且不會(huì )被細胞表面的主要組織相容性復合體（MHC）抑制活性限制。這種廣泛的活性意味著(zhù)，與T細胞不同，NK細胞不需要任何抗原特異性的引發(fā)即可提供治療性抗癌作用，NK細胞可以發(fā)揮更更廣譜的抗癌功效。NK細胞不僅適合作為基因編輯的工程細胞療法，也適合單獨擴增回輸。
以上這些優(yōu)點(diǎn)，使CAR-NK成為抗實(shí)體瘤的理想免疫療法。
CAR-NK賽道或成下個(gè)風(fēng)口，多家藥企已入局
在CAR-T療法成功治療血液疾病的基礎上，多家生物醫藥公司也在開(kāi)發(fā)利用NK細胞治療癌癥。
在月初結束的AACR會(huì )議上，Affimed公司公布了其另辟蹊徑的NK細胞療法。其策略是將沒(méi)有靶向能力的NK細胞與賦予細胞靶向能力的先天細胞接合器接合在一起。這種化合物的一部分能夠與NK細胞和巨噬細胞表面的CD16A相結合，在不需要共刺激信號的情況下就可以激活這些細胞。它的另一個(gè)部分能夠與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結合，從而將NK細胞和巨噬細胞募集到腫瘤細胞附近，并且激活它們產(chǎn)生殺傷效力。
結果顯示，接受2期推薦劑量治療的患者不但達到100%的客觀(guān)緩解率，而且接受兩輪治療后完全緩解率達到62%。值得一提的是，這些患者此前接受過(guò)平均7種前期治療，對包括抗體偶聯(lián)藥物，PD-1抑制劑等療法均產(chǎn)生耐藥性。
Senti Bio公司使用一種被稱(chēng)為“邏輯門(mén)控基因電路”的技術(shù)來(lái)設計CAR-NK細胞，以靶向表達FLT3或CD33的AML細胞。在小鼠模型中，這些CAR-NK細胞提高了對AML的殺傷能力，而識別內皮粘蛋白（EMCN）的CAR結構引導這款細胞免疫療法遠離健康細胞。臨床前數據表明，接受具有可控釋放IL-15能力的CAR-NK治療的小鼠，62%出現腫瘤縮小。
Fate Therapeutics開(kāi)發(fā)即用型CAR-NK療法的策略是通過(guò)對iPSC（誘導多能干細胞）進(jìn)行基因工程改造，篩選并保存能夠擴增并且可以分化為NK細胞的iPSC細胞系。這些iPSC細胞系經(jīng)過(guò)基因工程的改造，分化生成的NK細胞不會(huì )導致患者的免疫排斥反應，而且可以表達各種不同的治療性蛋白。然后在需要時(shí)，它們可以被擴增，分化成為“即用型”NK細胞療法。目前該療法正在進(jìn)行I期臨床試驗。
另外，國外還有Caribou Biosciences、Cytovia Therapeutics等多家CAR-NK技術(shù)公司登陸納斯達克。國內優(yōu)凱瑞、呈諾醫學(xué)、重慶精準生物、阿思科力、科倫博泰、英百瑞、博生吉等都布局了CAR-NK細胞療法。
參考：
1.NKARTA ANNOUNCES POSITIVE PRELIMINARY DOSE FINDING DATA FOR TWO LEAD ENGINEERED NATURAL KILLER CELL PROGRAMS.Retrieved April 25,2022,from https://ir.nkartatx.com/news-releases/news-release-details/nkarta-announces-positive-preliminary-dose-finding-data-two-lead；
2.Affimed Presents Updated Clinical Data from Phase 1/2 Study of AFM13 Precomplexed with Cord Blood-Derived NK Cells at AACR Annual Meeting.Retrieved April 10,2022,from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/04/10/2419614/0/en/Affimed-Presents-Updated-Clinical-Data-from-Phase-1-2-Study-of-AFM13-Precomplexed-with-Cord-Blood-Derived-NK-Cells-at-AACR-Annual-Meeting.html.
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
