黑色素是影響人的皮膚顏色的重要因素，黑色素的生物合成發(fā)生在表皮基底層的黑素細胞中的黑素小體（黑色素顆粒）。黑色素生物合成的關(guān)鍵酶酪氨酸酶（TYR）和酪氨酸酶相關(guān)蛋白（TRP）先在高爾基體合成并轉運至黑素小體，在黑素小體中催化合成黑色素并儲存黑色素，然后，攜帶黑色素的黑素小體被轉運到角質(zhì)形成細胞。黑色素生物合成的調控是一個(gè)錯綜復雜的過(guò)程，可以在不同的水平上進(jìn)行調控。參與調控色素沉著(zhù)的基因超過(guò)150個(gè)。一些基因影響成黑素細胞重要的發(fā)育過(guò)程，而一些基因則調節黑素細胞的存活和分化。在細胞中，對黑色素的生物合成進(jìn)行調控的主要信號通路有：α-黑素細胞刺激素（α-MSH）誘導的信號通路、PI3K/Akt信號通路、SCF/c-kit介導的MAPK信號通路、Wnt/β-catenin信號通路、NO/cGMP信號通路、以及細胞因子、轉錄因子PAX3和肝X受體介導的信號通路。
調控黑色素合成的信號通路（來(lái)源參考資料[1]）
1、通過(guò)α-MSH誘導的信號通路抑制黑色素合成的植物提取物
MC1R又稱(chēng)α-MSH受體，主要在黑素細胞中表達，是調節哺乳動(dòng)物皮膚和毛發(fā)顏色的關(guān)鍵受體之一。α-MSH是阿黑皮素原（POMC）的清除產(chǎn)物，由13個(gè)氨基酸殘基組成的神經(jīng)內分泌免疫調節肽，是眾所周知的MC1R內源性激動(dòng)劑。α-MSH與MC1R結合后，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），合成第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP），提高細胞內cAMP的濃度。cAMP與蛋白激酶A（PKA）的調節亞基結合，釋放蛋白激酶A的催化亞基，從而活化蛋白激酶A。進(jìn)而磷酸化cAMP應答元件蛋白（CREB）。CREB作為轉錄因子，進(jìn)一步調節黑色素合成的主要調控因子小眼畸形相關(guān)轉錄因子（MITF）。MITF與啟動(dòng)子區的M-box結合，從而啟動(dòng)黑色素生物合成途徑的酶TYR，TRP1和TRP2的轉錄和表達，合成黑色素。MITF也調控黑素細胞的其他功能，包括黑素細胞分化、色素沉著(zhù)、增殖和細胞存活。此外，MITF也調控Rab27a蛋白的表達；該蛋白在黑素小體的運輸和黑素小體基質(zhì)蛋白Pmel17中起重要作用。
人參中的主要化學(xué)成分是達瑪烷型三萜皂苷人參皂苷。人參皂苷Rb1不僅以劑量依賴(lài)的方式抑制α-MSH誘導的B16黑色素瘤細胞中的黑色素合成，而且也通過(guò)降低細胞中TYR表達或活性而抑制黑色素的合成。紅參中的人參皂苷Rh4也能降低α-MSH誘導的B16黑素瘤細胞中cAMP和cAMP反應元件結合蛋白的含量，下調MITF和TYR的表達，降低B16黑素瘤細胞內TYR活性和黑色素合成。另外，白花菜屬植物根中的羥基萘醌類(lèi)白花丹素（Plumbagin）、山竹（Garcinia mangostana）種子中的芒果苷（β-Mangostin）、桂花（Osmanthus fragrans）提取物以及其中的苯丙素苷類(lèi)毛蕊花糖苷（Acteoside），都能抑制α-MSH誘導的B16黑素瘤細胞中黑色素的合成。
4-羥基-3-甲氧基肉桂醛（4H3MC），也稱(chēng)松柏醛或阿魏醛，屬苯丙素類(lèi)化合物，廣泛存在于北美紅杉屬和櫟屬等植物的木質(zhì)素中，是木質(zhì)素生物合成途徑的中間體。4-羥基-3-甲氧基肉桂醛不僅抑制α-MSH誘導的B16黑素瘤細胞和原代人黑素細胞的黑色素合成，也能直接抑制cAMP誘導的PKA全酶的解離和激活。在UVB曬黑的豚鼠體內模型中，4-羥基-3-甲氧基肉桂醛通過(guò)降低MITF和TYR的mRNA轉錄和蛋白表達，從而抑制黑色素的合成。研究也表明，傘形科植物重齒毛當歸的倍半萜衍生物沒(méi)藥當歸烯酮（Bisabolangelone）、牡丹花瓣提取物也通過(guò)類(lèi)似的信號通路，降低MITF的表達，進(jìn)一步抑制B16黑素瘤細胞中黑色素的合成。另外，石榴（ Punica granatum）提取物通過(guò)p38和PKA信號通路，馬松子（Melochia corchorifolia）提取物和香蕉皮提取物分別通過(guò)調控ERK的磷酸化和p38信號通路，下調MITF和TYR的表達，降低TYR的活性，進(jìn)而抑制B16F10小鼠黑素瘤細胞中黑色素的合成。
2、通過(guò)PI3K/Akt信號通路抑制黑色素合成的植物提取物
PI3K/Akt信號通路是另一條重要調控黑色素生物合成的通路。在這個(gè)通路中，MITF的表達受細胞內cAMP水平的交替調控，cAMP抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）活性，從而激活糖原合成酶激酶3β（GSKβ）的活性。GSKβ的活化進(jìn)一步磷酸化MITF，提高M(jìn)ITF與M-box的結合親和力，進(jìn)一步上調TYR及其相關(guān)基因的轉錄和表達，促進(jìn)黑色素的合成。
沒(méi)食子酸是一種廣泛存在于植物中的多酚有機酸，可劑量和時(shí)間依賴(lài)的方式顯著(zhù)抑制黑色素的合成和酪氨酸酶活性，并降低MITF和黑色素生物合成途徑相關(guān)蛋白如TYR和TRP1的表達。沒(méi)食子酸通過(guò)磷酸化和激活黑色素合成抑制蛋白而抑制黑色素的生物合成：沒(méi)食子酸通過(guò)誘導MEK/ERK和PI3K/Akt的激活，提高GSK3β活性和降低β-catenin的表達（Wnt/β-catenin信號通路），下調MITF及其下游信號通路來(lái)降低細胞中黑色素的合成。姜黃（Curcuma longa）中的主要活性成分為多酚類(lèi)姜黃素（Curcumin）。姜黃素通過(guò)激活Akt/GSK3β、ERK或p38的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，呈劑量依賴(lài)性地抑制黑色素生物合成相關(guān)蛋白的表達以及TYR活性，進(jìn)一步抑制人黑素細胞中的黑色素合成。生姜提取物中的6-姜酚（6-Gingerol）通過(guò)激活PI3K信號通路來(lái)抑制B16F10黑素瘤細胞中黑色素合成，而8-姜酚（8-Gingerol）通過(guò)下調MAPK和PKA信號通路來(lái)抑制B16F10黑素瘤細胞和B16F1黑素瘤細胞中黑色素的合成。這些植物提取物除了通過(guò)PI3K/Akt信號通路抑制細胞中的黑色素的合成，還通過(guò)其他的信號通路抑制黑色素的生物合成。同樣，白藜蘆醇、山葡萄（Vitis amurensis）根中的五環(huán)三萜類(lèi)白樺脂酸（Betulinic acid）、蕓香科植物柑橘類(lèi)的幼果或果皮中的黃酮類(lèi)橙皮苷（Hesperidin）、魁蒿（ Artemisia princeps）中的黃酮類(lèi)楔葉澤蘭素（Eupafolin）、從石榴皮和胡蘆巴葉中提取的水溶性多酚成分安石榴苷（Punicalagin）、五味子（ Schisandra chinensis）果實(shí)提取物中的1-O-甲基呋喃果糖以及瓦松屬爪蓮華（ Orostachys japonicus）提取物，都可通過(guò)多條不同的信號通路來(lái)降低MITF蛋白的表達，進(jìn)而抑制B16F10黑素瘤細胞中黑色素的合成。
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參考資料
[1]任倩倩,吳華,金建明.化妝品植物原料（Ⅳ）——抑制黑色素合成信號通路的植物美白原料的研究與開(kāi)發(fā)[J].日用化學(xué)工業(yè),2021,51(07):590-597.
作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。
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