信號傳導和轉錄激活因子（STAT）蛋白是一組由7個(gè)成員組成的轉錄因子集合，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。這些成員中，STAT1、STAT3和STAT5蛋白是研究最多的，特別是STAT3，其做為一種致癌蛋被廣泛研究。研究證實(shí)，在胰 腺癌、頭頸部癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、白血病和淋巴瘤等眾多癌癥疾病中，均存在STAT3過(guò)度激活。因此，STAT3抑制劑已經(jīng)成為了癌癥藥物開(kāi)發(fā)的重要方向。
一般地，IL-6家族的細胞因子與其相應的跨膜受體相互作用，導致gp130二聚。gp130二聚體可進(jìn)一步激活Janus激酶(JAKs)，導致JAKs磷酸化，激活的JAKs可激活STAT3的SH2結構域的酪氨酸705（STAT3 Y705）。被激活的STAT3發(fā)生二聚，二聚STAT3進(jìn)入細胞核后與STAT3靶基因啟動(dòng)子區域的特定DNA序列相互作用，誘導其轉錄。許多受STAT3轉錄控制的基因編碼影響增殖、血管生成、促生存、抗凋亡和轉移的蛋白?，F有研究證實(shí)，在肝癌等人類(lèi)癌癥中，STAT3的異常激活導致了轉錄紊亂，從而在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生了持續增殖信號。因此，研發(fā)人員抑制在尋找抑制STAT3激活的有效途徑。
自5-氟尿嘧啶上市以來(lái)，嘧啶衍生物及其結構類(lèi)似物對癌癥治療領(lǐng)域做出了巨大的貢獻?；诖?，在新的研究中，研究人員利用在離子液體（BMImPF6）介質(zhì)中進(jìn)行的Suzuki偶聯(lián)反應合成了一系列N-甲基尿嘧啶衍生物MNK 1-14來(lái)進(jìn)行新型STAT3抑制劑開(kāi)發(fā)。（圖一）
圖一 MNK系列化合物的合成
如圖一所示，該合成工藝只需要一步反應，即可構建一些列R取代的嘧啶衍生物。本次研究合成的14個(gè)類(lèi)似物的結構如圖二所示，R的取代主要為各種芳環(huán)。
圖二 MNK系列化合物具體結構
合成MNK系列化合物后，研究人員首先對這些藥物分子進(jìn)行了細胞**篩選。如圖三所示，細胞**篩選主要針對HepG2和HCCLM3兩種肝癌細胞系。結果顯示，這14個(gè)化合物中，藥物分子MNK8對這兩種肝癌細胞具有很好的抑制作用，且抑制作用成濃度依賴(lài)。
圖三 MNK8對肝癌細胞抑制作用
隨后，研究人員對藥物分子MNK8的作用機制進(jìn)行了探究。同樣使用HepG2和HCCLM3兩種肝癌細胞系，探究了藥物分子MNK8對STAT3和STAT5磷酸化的影響。結果如圖四所示，藥物分子MNK8對HepG2和HCCLM3兩種肝癌細胞系的STAT3磷酸化有明顯的抑制作用，而對STAT5磷酸化均未表現出明顯的抑制作用。顯示，藥物分子MNK8具有選擇性STAT3磷酸化抑制作用。
圖四 MNK8對STAT3磷酸化的抑制作用
圖五 周期實(shí)驗
此外，研究人員還測試了MNK8對細胞周期的阻滯作用。結果顯示MNK8可將肝癌細胞阻滯在G1期。（圖五）最后，研究人員發(fā)現MNK8可有效抑制細胞浸潤，提示MNK8具有抗腫瘤遷移能力。
總之，新的研究開(kāi)發(fā)了一款新型N-甲基尿嘧啶類(lèi)STAT3選擇性抑制劑——MNK8。該藥物分子可有效抑制肝癌細胞增殖，并具有抗肝癌遷移能力，具有很強的藥物開(kāi)發(fā)潛力，同時(shí)可為未來(lái)肝癌藥物及尿嘧啶類(lèi)STAT3選擇性抑制劑的開(kāi)發(fā)提供參考。
參考文獻：
Pyrimidine-2,4-dione targets STAT3 signaling pathway to induce cytotoxicity in hepatocellular carcinoma cells，2021.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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