調控能量代謝的藥物

       腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是重要的能量代謝激酶， 廣泛存在于真核生物，在代謝調控中起重要作用。代謝功能障礙在人類(lèi)衰老過(guò)程中十分常見(jiàn)，糖尿病是多種年齡相關(guān)疾病的危險因素，因此，在衰老期間維持血糖控制可帶來(lái)多種健康益處。 AMPK對糖代謝調控主要通過(guò)促進(jìn)葡萄糖攝取及降低血糖作用，維持體內能量物質(zhì)平衡。

       1、****

       ****是一種治療2型糖尿病的雙胍類(lèi)藥物，通過(guò)抑制肝 臟糖異生、誘導糖酵解和改善胰島素敏感性來(lái)降低糖尿病高血糖，它還能減少脂肪分解，降低循環(huán)系統游離脂肪酸水平。臨床前研究表明，****在延緩衰老方面有一定作用，通過(guò)抑制線(xiàn)粒體呼吸鏈復合物I，導致AMP/ATP比值增加，從而激活AMPK途徑，使秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命延長(cháng)。在小鼠中研究也表明，該藥可增加雌性非近親繁殖小鼠平均壽命。研究發(fā)現，****增加了 AMPK 活性和抗氧化作用，從而減少了慢性炎癥和氧化損傷。此外****還能與高遷移率蛋白超家族1（High-mobility group box1，HMGB1）結合，在體外和體內，****均能抑制HMGB1 誘導的炎癥反應。對使用****患者的回顧性流行病學(xué)分析得出結論，使用****可以有效降低心血管疾病發(fā)病率、癌癥發(fā)病率以及總死亡率。因此****作為安全有效的降糖藥物可能適合人類(lèi)延緩衰老。

       2、阿卡波糖

       阿卡波糖是一種α-糖苷酶抑制藥，通過(guò)放線(xiàn)菌發(fā)酵產(chǎn)生，臨床用于控制餐后高血糖。相關(guān)研究表明，阿卡波糖可以使雄性小鼠平均壽命延長(cháng)約17%，而對雌性小鼠只增加約 5%，性腺激素是造成兩性之間差異的原因。阿卡波糖可延長(cháng)小鼠健康壽命，減少小鼠肺腫瘤、肝 臟退化、腎小球硬化、雄性小鼠血糖對再進(jìn)食的反應，以及對小鼠行為學(xué)表現的改善。最近的一項研究發(fā)現，在腸道息肉病小鼠模型中，阿卡波糖提高了小鼠中位生存期。喂養小鼠表現出腸隱窩深度減少、體重減輕、肝 臟AMPK 活性代償性升高、餐后血糖和血漿胰島素降低，表明胰島素敏感性改善。

       3、阿司匹林

       阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，主要用于治療疼痛、發(fā)熱和炎癥等癥狀。研究發(fā)現阿司匹林是 AMPK 變構激活劑。阿司匹林可以增加 AMPK活性，抑制 mTOR 信號通路，增強機體對炎癥的抵抗能力。長(cháng)期使用阿司匹林還可以改善機體健康狀況，顯著(zhù)降低結腸癌、肺癌和乳腺癌的患癌風(fēng)險。此外，它還具有抗糖尿病和神經(jīng)退行性疾病(如帕金森和老年癡呆癥)等作用。阿司匹林的延壽證據主要來(lái)源于線(xiàn)蟲(chóng)、 果蠅和小鼠實(shí)驗。不過(guò)，阿司匹林只能顯著(zhù)延長(cháng)雄性小鼠壽命，這種性別差異，可能與雄性小鼠體內阿司匹林代謝物水楊酸水平較高有關(guān)。

       針對異常表達的致衰老基因的藥物

       人類(lèi)基因組中有超過(guò)2/3 是重復DNA 序列，其中大部分是轉座元件。長(cháng)散布重復序列 1(long interspersed nuclear element 1，LINE-1)是非長(cháng)末端重復序列逆轉錄轉座子，其轉座會(huì )引起宿主細胞 DNA 變異和重排，導致癌癥、早衰等各種嚴重基因疾病。

       1、齊多夫定

       研究發(fā)現，在SIRT6缺失的小鼠中會(huì )通過(guò)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷-磷酸腺苷合成酶 (cyclic GMP-AMP synthase， cGAS)途徑激活 I 型干擾素反應誘導病理性炎癥，表現出嚴重的壽命縮短、生長(cháng)遲緩和逆轉座子LINE-1 表達升高，使用逆轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse-transcriptase inhibitors，NRTIs）齊多夫定可以改善小鼠衰老相關(guān)病理，抑制 LINE-1 表達，減少炎癥產(chǎn)生，并且顯著(zhù)改善 SIRT6 敲除小鼠的健康和壽命。

       2、拉米夫定

       另一項研究也發(fā)現，衰老細胞中 LINE-1 呈指數級增長(cháng)，進(jìn)一步探索發(fā)現與逆轉座子相關(guān)的3個(gè)調節因子TREX1、RB1、FOXA1 可以調控 LINE-1的表達和 I 型干擾素反應。逆轉錄酶抑制劑拉米夫定可以降低 LINE-1表達，減少衰老相關(guān)分子 p16 和炎癥因子 IL-1β 水平，改善衰老小鼠病理變化。

       天然活性成分藥物

       1、白藜蘆醇

       白藜蘆醇是一種天然多酚化合物，存在于許多植物中，如堅果、花生以及葡萄皮等。在植物的生長(cháng)中白藜蘆醇具有抵抗微生物感染、強輻射和重金屬等刺激的作用。白藜蘆醇是目前研究最多的抗衰老天然化合物之一，一方面是因為在目前用于研究的劑量范圍內，未觀(guān)察到比較嚴重的副作用；另一方面，模型生物的研究表明白藜蘆醇可以預防或逆轉大量與年齡有關(guān)的疾病，有很大的研究?jì)r(jià)值。白藜蘆醇的抗衰老能力在體外實(shí)驗以及多種動(dòng)物模型中獲得驗證，在酵母、線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅、魚(yú)、小鼠、大鼠等模式動(dòng)物中均被發(fā)現能夠顯著(zhù)延長(cháng)壽命。目前已經(jīng)報道了多種白藜蘆醇的抗衰老機制，主要集中在氧化應激、熱量限制和端粒等方面。如白藜蘆醇可以作為抗氧化劑，通過(guò)減少活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生、清除自由基以及刺激內源性抗氧化劑的生物合成，改善衰老相關(guān)疾病。研究表明，白藜蘆醇能夠維持細胞內抗氧化劑如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、過(guò)氧化氫酶等的濃度，從而保護組織不受ROS的影響。另外，熱量限制是唯一已知的有可能減緩衰老的營(yíng)養干預措施，臨床實(shí)驗表明熱量限制能夠將壽命延長(cháng)1~5年，同時(shí)可以改善健康壽命和生活質(zhì)量。研究發(fā)現，白藜蘆醇在抗衰老方面和熱量限制具有相似的效應，能夠通過(guò)Sir2/沉默調節蛋白1(sirtuin 1, SIRT1)、腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)、核因子-κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)等信號通路調節壽命。此外，白藜蘆醇的抗衰老機制與端粒也緊密相關(guān)。端粒的長(cháng)度隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而逐漸減少，是衰老的標志之一。研究發(fā)現，白藜蘆醇可通過(guò)激活Werner綜合征ATP依賴(lài)性解旋酶(Werner syndrome RecQ like helicase, WRN)和端粒酶誘導維持端粒長(cháng)度，延緩衰老。

       2、姜黃素

       姜黃素是從姜科、天南星科植物根莖中提取的一種多酚類(lèi)化合物，在世界各地被廣泛用作香料和食品添加劑?？茖W(xué)研究證實(shí)，姜黃素具有抗氧化、抗炎、抗過(guò)敏、抗風(fēng)濕等多種活性。此外，姜黃素還具有抗衰老活性，可以預防和逆轉模式動(dòng)物中一些常見(jiàn)的衰老癥狀。

       姜黃素的抗衰老機制主要與其抗炎抗氧化能力有關(guān)。在線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅、酵母以及小鼠的動(dòng)物模型中均發(fā)現了姜黃素通過(guò)抗氧化延緩衰老的證據。姜黃素可清除ROS并調節SOD、過(guò)氧化氫酶等相關(guān)抗氧化酶的表達。姜黃素還可作為熱量限制模擬物發(fā)揮延緩衰老作用。在小鼠實(shí)驗中姜黃素處理組表現出與熱量限制類(lèi)似的表型，明顯促進(jìn)SIRT1表達，并降低了慢性炎癥和氧化應激。此外，研究發(fā)現，姜黃素可通過(guò)調節衰老相關(guān)途徑的關(guān)鍵基因或其通路來(lái)延長(cháng)壽命，如NF-κB、誘導型一氧化氮合酶(inductible nitric oxide synthase,iNOS)、 mTOR、 p53、 B淋巴細胞瘤-2(B-cell lym phoma-2, Bcl-2)蛋白家族、細胞周期蛋白(cyclins)等分子靶點(diǎn)，涉及炎癥反應、凋亡、周期、自噬等多種途徑。

       此外，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)是細胞生命活動(dòng)中的重要輔酶，通過(guò)氧化還原反應參與多種細胞代謝功能。多項研究表明，NAD+含量與衰老相關(guān)，隨著(zhù)年齡增長(cháng)，體內 NAD+含量逐漸降低，并且 NAD+代謝異常會(huì )誘發(fā)多種衰老相關(guān)疾病，如神經(jīng)系統退行性疾病、心血管疾病和腫瘤等，而恢復體內 NAD+水平則可以改善疾病狀況，甚至延長(cháng)壽命。在秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)衰老模型中，消耗 NAD+水平可顯著(zhù)縮短線(xiàn)蟲(chóng)壽命，而外源性給予 NAD+則可抑制線(xiàn)蟲(chóng)衰老過(guò)程并延長(cháng)其壽命。機制研究發(fā)現，NAD+通過(guò)去乙酰酶 sir-2.1 調控激活線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應和轉錄因子 DAF-16 的核轉位，共同參與調節線(xiàn)粒體功能，最終影響機體壽命。而在老年小鼠的研究也發(fā)現，通過(guò)補充 NAD+前體 NR（煙酰胺核糖），能顯著(zhù)延長(cháng)衰老小鼠壽命。具體機制是通過(guò) SIRT1 途徑激活線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應改善線(xiàn)粒體功能，恢復失活小鼠干細胞的活力。NAD+在神經(jīng)退行性疾病中也有保護作用，線(xiàn)粒體自噬功能缺陷可能是老年癡呆癥（AD）發(fā)生發(fā)展的主要驅動(dòng)因素，補充 NAD+水平能維持線(xiàn)粒體功能并增強 AD 中線(xiàn)粒體自噬進(jìn)而清除致病蛋白，維持細胞內環(huán)境穩態(tài)。

       在衰老過(guò)程中使用小分子藥物清除衰老細胞是一個(gè)很有前景的研究方向，但仍存在一些需要解決的問(wèn)題，需要進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗和臨床試驗來(lái)確定這些藥物在人體中的安全性和有效性。自噬是維持細胞內穩態(tài)的重要機制，有研究表明，自噬水平降低會(huì )加速衰老進(jìn)程，反之則可延緩衰老。雷帕霉素是目前抗衰老研究中的明星藥物， 該藥可以通過(guò)抑制 mTORC1 活性提高自噬水平，從而實(shí)現延緩衰老，但其也能夠干擾mTORC2 信號，從而引發(fā)胰島素抵抗。 因此，如需利用雷帕霉素延長(cháng)壽命，還需考慮其不良反應。****和阿司匹林等藥物都可以激活 AMPK，調控能量代謝，在細胞和動(dòng)物中都具有一定抗衰老作用，但在人體上的抗衰老作用還未得到證實(shí)。

       衰老作為生命的正常生理過(guò)程，不同于疾病，藥物干預抗衰老是一個(gè)較為長(cháng)期的過(guò)程， 藥物本身就具有一定不良反應，所以需要進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗和臨床試驗來(lái)確定這些藥物在人類(lèi)中的安全性和有效性，以及任何潛在的負面影響。隨著(zhù)國家對老年醫學(xué)的大力投入，相信未來(lái)也必定會(huì )研發(fā)出更多安全有效的抗衰老藥物。

       參考文獻

       [1]徐得萊,蘇存錦,施愛(ài)明,潘杰.部分抗衰老藥物研究進(jìn)展[J/OL].醫藥導報:1-13[2021-12-01].http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1293.R.20211122.1522.012.html.

       [2]胡克新,韓麗敏.主要抗衰老藥物的研究進(jìn)展[J].生命的化學(xué),2021,41(09):1891-1899.

       [3]楊藝輝,任利文,鄭湘錦,劉金宜,李莎,李婉,富煒琦,王金華,杜冠華.抗衰老靶點(diǎn)及藥物的研究進(jìn)展[J].中國藥學(xué)雜志,2021,56(16):1282-1290.

       [4]何晨,劉晶晶,陳楠,段路娟,王斕星,王麗麗.抗衰老藥物的研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志,2020,35(01):154-157.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品及功能性食品的開(kāi)發(fā)與研究。