衰老是一種不可抗拒的自然規律，是每個(gè)個(gè)體生長(cháng)發(fā)育的必經(jīng)階段，常表現為結構的退行性變化和機能的衰退。衰老可分為生理性衰老和病理性衰老，生理性衰老是指機體在成熟期后出現的生理退化過(guò)程，主要體現在各器官組織功能隨年齡增長(cháng)而發(fā)生的退行性變化；病理性衰老是因患某些疾病或受外界因素的影響，而加速衰老的過(guò)程。目前對衰老生物學(xué)機制的研究主要歸為兩大類(lèi)，一是基因程序性衰老：生物體細胞內有一系列相關(guān)基因，具有控制細胞生長(cháng)、增殖、衰老和凋亡等一系列程序的功能；二是基因損傷理論：隨著(zhù)年齡的增加，細胞內出現氧化損傷的積累、基因組不穩定性以及端粒的縮短，導致基因損傷、細胞衰老，直至機體老化。有研究報道，氧化應激、端粒等對衰老的影響，以及抗氧化和延長(cháng)端粒有助于延緩細胞衰老。

       生命從誕生到死亡是必然經(jīng)歷的過(guò)程．隨著(zhù)對衰老機制認知的不斷深入，對抗衰老的手段越來(lái)越多。衰老過(guò)程是不可逆的，但一些藥物可以延緩及預防衰老。大量研究表明，通過(guò)抗衰老藥物可以延緩衰老，延長(cháng)壽命，提高生命健康質(zhì)量。其中包括清除衰老細胞小分子藥物，增加自噬和減少年齡相關(guān)炎癥藥物，調控能量代謝藥物，針對異常表達的致衰老基因藥物以及天然產(chǎn)物。

       清除衰老細胞的小分子藥物

       細胞衰老是正常增殖的細胞在各種壓力信號刺激下產(chǎn)生的細胞周期停滯狀態(tài)。衰老細胞會(huì )對細胞凋亡產(chǎn)生抵抗，并分泌大量細胞因子，包括促炎因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等。研究表明，衰老細胞參與了多種年齡相關(guān)疾病，包括骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、肺纖維化和骨關(guān)節炎等，因此通過(guò)清除衰老細胞小分子藥物（senolytics）靶向消除衰老細胞可作為抗衰老潛在靶點(diǎn)。

       1、達沙替尼+槲皮素

       達沙替尼和槲皮素可以影響多種蛋白活性，對體內非衰老細胞的作用至關(guān)重要。研究證實(shí)，將衰老細胞注射到“年輕”小鼠體內會(huì )導致小鼠健康和生理功能喪失，而達沙替尼（1μmol·L-1）+槲皮素（20 μmol·L-1）聯(lián)合用藥能夠清除小鼠組織中的衰老細胞，增加老年小鼠心臟射血分數和血管內皮功能，減緩被注射了衰老細胞的小鼠的心血管功能和運動(dòng)耐力惡化，并修復生理功能。另外針對達沙替尼（100 mg·d-1）+槲皮素（1 250 mg·d-1）治療特發(fā)性肺纖維化的老年人臨床試驗中，患者接受治療后活動(dòng)能力得到一定改善，步行測試、定時(shí)坐立重復以及其他測量值均顯著(zhù)提高。針對衰老細胞的干預可以減輕人類(lèi)衰老相關(guān)疾病的功能后果，與動(dòng)物試驗情況一致。

       2、ABT263

       研究表明，給輻射誘導的衰老小鼠或正常衰老小鼠灌胃B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）抑制劑 ABT263 可有效減輕輻射所致造血系統過(guò)早衰老，并使正常衰老小鼠造血干細胞和心肌細胞恢復活力。BCL-2 具有抑制細胞凋亡作用，衰老細胞中 BCL-2蛋白高表達，ABT263 通過(guò)抑制BCL-2可以促進(jìn)衰老細胞凋亡。該研究表明，此類(lèi)抗衰老藥物能夠緩解小鼠生理功能障礙，也預示清除衰老細胞類(lèi)藥物有望用于延長(cháng)老年人壽命。不過(guò)，靶向 BCL-2 雖然可以有效清除衰老細胞，但也會(huì )誘發(fā)血小板減少，增加出血風(fēng)險。

       3、非瑟酮

       除了槲皮素，另一種天然產(chǎn)物非瑟酮也被證明具有殺滅衰老細胞特性，最近的一份動(dòng)物研究發(fā)現，在小鼠晚年給予非瑟酮可以清除衰老細胞，減少與年齡相關(guān)的病理，并延長(cháng)中位壽命和最 大壽命。但與其他天然化合物一樣，非瑟酮具有多種活性靶點(diǎn)，不過(guò)將其作為抗衰老藥物還需進(jìn)一步研究。

       4、強心苷

       強心苷類(lèi)藥物是一類(lèi) Na+/K+-ATP 酶抑制藥，主要包括地 高辛、**和哇巴因等，目前被廣泛應用于臨床心力衰竭和心律失常的治療。最近發(fā)現這類(lèi)藥物除了具有離子泵功能外，還具有信號轉導功能，參與細胞增殖、凋亡等過(guò)程，它還可以選擇性地殺死不同誘導劑導致衰老的細胞，并與其他化療藥物聯(lián)合使用抑制腫瘤異種移植生長(cháng)，殺死衰老前腫瘤細胞，并減弱小鼠的一些衰老特征。強心苷類(lèi)藥物殺滅衰老細胞的機制為通過(guò)介導促凋亡 Bcl-2 家族蛋白 NOXA誘導衰老細胞發(fā)生凋亡。

       增加自噬和減少年齡相關(guān)炎癥的藥物

       1、雷帕霉素

       雷帕霉素是一種由幾種放線(xiàn)菌產(chǎn)生的免疫抑制代謝物，為一種大環(huán)內酯類(lèi)化合物，1999年獲美國食品藥品監督管理局批準作為免疫抑制劑用于腎移植。此外，它還具有抗真菌、抗腫瘤、神經(jīng)保護和壽命延長(cháng)活性。作為臨床用藥，雷帕霉素在安全性和副作用方面已經(jīng)研究得較為清楚，因此具有很好的應用潛力。美國國立老化研究所在2003年發(fā)起了一項包含多種藥物的衰老干預項目研究，其中雷帕霉素顯示出強大的抗衰老潛力。2006年，多個(gè)研究指出雷帕霉素通過(guò)抑制雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin, TOR)信號轉導途徑延緩細胞衰老。TOR信號轉導途徑是細胞生長(cháng)和增殖的主要調節因子，整合生長(cháng)因子、營(yíng)養、壓力和其他因素，對多種靶點(diǎn)進(jìn)行磷酸化，并且參與細胞生長(cháng)、自噬作用、蛋白合成和降解、熱量限制等生理過(guò)程。已有研究發(fā)現，通過(guò)遺傳和藥理學(xué)手段抑制TOR活性，能夠顯著(zhù)延長(cháng)酵母、線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅和小鼠等模式動(dòng)物的壽命。雷帕霉素的主要作用機制是通過(guò)抑制TOR信號通路延緩衰老。此外，雷帕霉素還可以通過(guò)氧化應激和熱量限制等機制延長(cháng)壽命。雷帕霉素還能夠直接激活下游靶點(diǎn)促進(jìn)自噬和溶酶體功能，發(fā)揮神經(jīng)保護和抗衰老作用。雷帕霉素及其衍生物可以預防與年齡有關(guān)的疾病，包括癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、神經(jīng)退行性疾病和視網(wǎng)膜病變等，并能提高免疫力和新陳代謝。然而，雷帕霉素也會(huì )出現一些副作用，如高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗等。這些副作用限制了雷帕霉素作為抗衰老藥物的適用性和臨床應用，需要進(jìn)行進(jìn)一步的安全性實(shí)驗，或者開(kāi)展對其衍生物的研究。

       2、亞精胺

       亞精胺是一種天然存在于真核細胞的多胺，在控制基因表達、凋亡和自噬中起關(guān)鍵作用。在健康人血清和尿液中發(fā)現亞精胺會(huì )隨年齡增加而逐漸下降。研究表明，通過(guò)補充亞精胺可以延長(cháng)酵母、果蠅和小鼠的壽命。在衰老酵母中，亞精胺通過(guò)抑制組蛋白乙酰轉移酶觸發(fā)組蛋白脫乙?；?，抑制氧化應激和壞死。在果蠅中，增加亞精胺可以減少胰島素樣生長(cháng)因子（insulin-like growthfactors，IGF）信號來(lái)延長(cháng)壽命。此外，亞精胺能有效抑制衰老小鼠的氧化應激。最近的一項研究發(fā)現，亞精胺通過(guò)微管相關(guān)蛋白1S（microtubule-associated protein 1S，MAP1S）介導激活自噬，阻止由化學(xué)損傷所致肝纖維化和肝細胞癌，進(jìn)一步研究發(fā)現口服亞精胺可以延長(cháng)小鼠壽命。此外，亞精胺還可以增強人體免疫力。研究發(fā)現，老年人淋巴細胞自噬水平明顯降低，導致 B 細胞免疫反應受損。給予亞精胺后可減輕這種自噬下降并改善B 細胞功能。亞精胺通過(guò)真核細胞翻譯起始因子 eIF5A 促進(jìn)自噬轉錄因子 EB（transcription factor EB，TFEB）表達，增強自噬調節，逆轉 B 細胞免疫衰老。由于亞精胺可以逆轉老年軟骨和骨關(guān)節炎軟骨中多胺合成和自噬減少，所以亞精胺在預防骨關(guān)節炎方面也很有前景。亞精胺還能改善老齡小鼠肌肉中的干細胞功能，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中具有顯著(zhù)的心臟保護和神經(jīng)保護作用。在人類(lèi)流行病學(xué)研究中，膳食攝取多胺與降低心血管和癌癥相關(guān)死亡率成正相關(guān)。亞精胺能保護線(xiàn)粒體功能，顯示抗炎特性，并依賴(lài)自噬功能防止干細胞衰老。

-未完待續-

       參考文獻

       [1]徐得萊,蘇存錦,施愛(ài)明,潘杰.部分抗衰老藥物研究進(jìn)展[J/OL].醫藥導報:1-13[2021-12-01].http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1293.R.20211122.1522.012.html.

       [2]胡克新,韓麗敏.主要抗衰老藥物的研究進(jìn)展[J].生命的化學(xué),2021,41(09):1891-1899.

       [3]楊藝輝,任利文,鄭湘錦,劉金宜,李莎,李婉,富煒琦,王金華,杜冠華.抗衰老靶點(diǎn)及藥物的研究進(jìn)展[J].中國藥學(xué)雜志,2021,56(16):1282-1290.

       [4]何晨,劉晶晶,陳楠,段路娟,王斕星,王麗麗.抗衰老藥物的研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志,2020,35(01):154-157.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品及功能性食品的開(kāi)發(fā)與研究。