蒽醌類(lèi)衍生物具有廣泛的生物活性，包括抗菌、抗炎、保肝、抗氧化、抗腫瘤等，因而該類(lèi)化合物在藥物上具有非常廣泛的應用。在抗腫瘤方面，像米托蒽醌（Mitoxantrone）、表阿霉素（Epirubicin）、柔紅霉素（daunorubicin）等蒽醌類(lèi)藥物分子目前均已上市，但在副作用方面有待改進(jìn)，且這些藥物均無(wú)結腸癌適應癥。最近，藥物開(kāi)發(fā)人員合成了蒽醌類(lèi)衍生物C10（圖一A），并通過(guò)活性測試證明其具有優(yōu)秀的抗腫瘤作用，特別是對結腸癌作用較好，因此，在新的研究中研究人員對其抗結腸癌作用機制進(jìn)行了系統研究。
圖一 C10及其細胞**測試
如圖一所示，研究人員首先測試了C10對結腸癌細胞HCT116和HT29的抗增值活性，結果證實(shí)C10對這另種結腸癌細胞均有很好的抗增值作用。而且，研究人員測試了C10對人正常結直腸粘膜貼壁細胞的作用，發(fā)現，在0-100 ug/mL的濃度下，C10均未表現出明顯的抑制作用。由此可見(jiàn)，C10具有選擇性殺傷結腸癌腫瘤細胞的作用。
圖二 細胞形態(tài)變化實(shí)驗
研究人員使用不同濃度的C10作用HCT116和HT29兩種結腸癌細胞，通過(guò)細胞形態(tài)觀(guān)察發(fā)現，這兩種細胞的數量隨著(zhù)C10濃度的增加而減少，細胞總體趨勢為變小變圓。
圖三 細胞核染色
進(jìn)一步的細胞核染色（圖三）顯示，隨著(zhù)C10濃度的增加，HCT116和HT29兩種結腸癌細胞的細胞核變小且變得不均勻。
圖四 C10對結腸癌細胞周期阻滯實(shí)驗
C10對結腸癌細胞周期阻滯實(shí)驗如圖四所示，C10主要將HCT116和HT29兩種結腸癌細胞的細胞周期阻滯在G2/M期（圖四A、B）。Western blot實(shí)驗證實(shí)，C10的周期阻滯機制主要是下調周期蛋白Cyclin B和CDK1。
圖五 C10與JAK2分子對接研究
Jak2/Stat3通路是一條重要的抗癌靶向通路，研究人員通過(guò)分子對接研究發(fā)現，C10與Jak2具有較高的親和力（圖五）。
圖六 Jak2/Stat3激活水平研究
因此，研究人員針對C10抗Jak2/Stat3通路機制進(jìn)行了試驗研究（圖六）。結果顯示，C10可以有效降低Jak2和Stat3蛋白磷酸化的表達（圖六A、B、C、D），即阻止這兩種蛋白的激活。
圖七 免疫熒光及Elisa實(shí)驗
免疫熒光實(shí)驗顯示p-stat3的免疫熒光隨著(zhù)C10濃度的升高而減弱，進(jìn)一步證明了C10抑制Stat3激活的作用。同時(shí)，Elisa實(shí)驗進(jìn)一步證實(shí)了C10抑制Jak2磷酸化的作用，且呈計量依賴(lài)性。
圖八 藥物聯(lián)用實(shí)驗（C10與Tofacitinib）
同時(shí)，研究人員還通過(guò)實(shí)驗證實(shí)C10與經(jīng)典Jak抑制劑Tofacitinib具有協(xié)同抗增值作用，且在機制上表現為協(xié)同抑制Jak磷酸化。（圖八）
圖九 C10對IL-6促進(jìn)的Jak2、Stat3磷酸化抑制作用
研究還證明，C10不但可以直接降低Jak、Stat3磷酸化，還可以降低IL-6促進(jìn)的Jak2、Stat3磷酸化，顯示C10的作用通路為IL-6/Jak2/Stat3。
圖十 C10抗結腸癌機理
于此同時(shí)，研究還發(fā)現C10可有效抑制PI3K/Akt/mTOR通路，并激活PIAS-3靶點(diǎn)，從而達到抑制Stat3磷酸化激活的效果（圖10）?？偠灾?，C10顯示了良好的抗結腸癌作用，其作用機制為靶向STAT3相關(guān)通路?；谝延械难芯繑祿?，C10具有很大的藥用價(jià)值，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的意義巨大，希望其早日進(jìn)入臨床，造福廣大結腸癌患者。
參考文獻：
1.Novel anthraquinone compound inhibits cancer cell proliferation via the reactive oxygen species/JNK pathway,2020;
2.Anthraquinone derivative C10 inhibits proliferation and cell cycle progression in colon cancer cells via the Jak2/Stat3 signaling pathway, 2021.
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