人工智能（artificial intelligence，AI）的發(fā)展，為新藥研發(fā)帶來(lái)了新的技術(shù)手段。通過(guò)機器學(xué)習（machine learning，ML）、深度學(xué)習（deep learning，DL）等方式應用于藥物靶點(diǎn)發(fā)現、化合物篩選等環(huán)節，大大提升了新藥研發(fā)的效率，為降本增效提供了可能。

       從全球AI+新藥研發(fā)企業(yè)的應用實(shí)踐來(lái)看，AI+新藥研發(fā)主要是將ML、DL等AI 技術(shù)，應用到前期研究、靶點(diǎn)發(fā)現、化合物合成、化合物篩選、新適應證發(fā)現、晶型預測、患者招募等新藥研發(fā)環(huán)節。如數據挖掘和分析有助于藥物靶標的確立，進(jìn)而找到具有潛力的先導化合物，從而最 大程度提升新藥研發(fā)效率。與傳統新藥研發(fā)管線(xiàn)相比，基于A(yíng)I和生物計算的新藥研發(fā)管線(xiàn)平均1-2年就可以完成臨床前藥物研究。靶點(diǎn)識別、先導化合物確定、藥物重定向被認為是全球AI+新藥研發(fā)最 具變革意義的研究領(lǐng)域，其中靶點(diǎn)發(fā)現和化合物合成是企業(yè)布局的熱門(mén)方向。

       1、前期研究

       前期研究主要是基于文獻分析和知識庫建設，進(jìn)行疾病機制、靶點(diǎn)、藥物作用方式研究。AI 的應用主要在文獻數據整合分析、新藥研發(fā)知識庫建設、新藥研發(fā)數據集建設和基準化合物庫設計等方面，可以借助AI自然語(yǔ)音處理、知識圖譜等技術(shù)實(shí)現海量信息的快速提取，從而對推動(dòng)新藥研發(fā)的眾多知識進(jìn)行聚類(lèi)分析，幫助提出新的可以被驗證的假說(shuō)，進(jìn)而加快新藥研發(fā)的進(jìn)程。

       2、藥物發(fā)現

       藥物發(fā)現是關(guān)系新藥研發(fā)成功率的關(guān)鍵環(huán)節，主要包括靶點(diǎn)選擇優(yōu)化、先導化合物的發(fā)現、先導化合物的篩選優(yōu)化。AI在藥物發(fā)現環(huán)節的應用聚焦于靶點(diǎn)發(fā)現、晶型預測以及候選藥物分子的篩選優(yōu)化。

       在靶點(diǎn)發(fā)現和驗證方面，可以利用自然語(yǔ)言處理技術(shù)檢索分析海量文獻、專(zhuān)利和臨床試驗報告的非結構化數據庫，找出與疾病相關(guān)的潛在的、被忽視的通路、蛋白和機制，從而提出新的可供測試的假說(shuō)，以發(fā)現新機制和新靶點(diǎn)。

       在晶型預測方面，可以利用認知計算實(shí)現高效動(dòng)態(tài)配置藥物晶型，預測小分子藥物所有可能的晶型。如艾伯維（AbbVie）結合晶泰科技的晶型預測等技術(shù)，設計了一套新集成模型，能夠以二維結構作為輸入，預測得到分子的熱力學(xué)溶解度。相比于傳統藥物晶型研發(fā)，采用 AI 技術(shù)的制藥企業(yè)能更加自如地面對仿制藥企業(yè)的晶型專(zhuān)利挑戰。另外，晶型預測技術(shù)縮短了晶型開(kāi)發(fā)的時(shí)間，能更加高效地挑選出合適的藥物晶型，進(jìn)而縮短研發(fā)周期，控制成本。

       在化合物篩選和優(yōu)化方面，要從數以萬(wàn)計的化合物分子中篩選出對特定靶標具有較高活性的化合物，往往需要較長(cháng)的時(shí)間和成本，可以利用AI技術(shù)建立虛擬藥物篩選模型，快速過(guò)濾“低質(zhì)量”化合物，富集潛在有效分子，檢索更快、覆蓋范圍更廣，利用ML 技術(shù)，從海量化合物中挑選出高潛力候選藥物，從而減少研發(fā)新藥的時(shí)間和成本，加速先導化合物的發(fā)現和優(yōu)化，以及候選藥物分子的產(chǎn)生。

       不過(guò)，也有研究指出，使用目前的數據不太可能大幅度地提升AI藥物發(fā)現的性能，因為目前的數據沒(méi)有反映出藥物在體內的情況，所以計算機僅利用這些數據并不能很好地做出決策，尤其是針對復雜的疾病。雖然目前有大量的描述化學(xué)特性的數據，這些數據能夠使計算機生成相應的配體，但配體發(fā)現不等于藥物發(fā)現。

       3、臨床前研究

       臨床前研究需要開(kāi)展藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和毒理學(xué)研究以及藥劑學(xué)研究，主要是提前預測候選藥物的吸收、分布、代謝、排泄和**（ADMET）在后續藥物開(kāi)發(fā)中起到關(guān)鍵作用的性質(zhì)，評估候選藥物通過(guò)臨床試驗的可能性，提高后續臨床試驗的成功概率。在臨床前研究環(huán)節，可以利用AI技術(shù)提升ADMET性質(zhì)預測的準確度，以及幫助加速識別新適應證。在藥物ADMET性質(zhì)研究方面，可利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )算法有效提取結構特征的預測方式，進(jìn)一步提升ADMET 性質(zhì)預測的準確度。

       在新適應證拓展方面，一是可以利用 AI 的 DL能力和認知計算能力，將已上市或處于研發(fā)管線(xiàn)的藥物與疾病進(jìn)行匹配，發(fā)現新靶點(diǎn)，擴大藥物的治療用途；二是借助公共領(lǐng)域的公開(kāi)大數據集資源，可以利用AI算法，選擇訓練推導出預測跨目標活動(dòng)的ML模型，應用于藥物的再利用，實(shí)現對現有藥物識別新的適應證；三是利用AI技術(shù)通過(guò)模擬隨機臨床試驗發(fā)現藥物新用途。如有公司通過(guò)ML 預測，利用 AI 算法系統性整合疾病、靶點(diǎn)、藥物等多個(gè)維度的海量數據，重建藥物-靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò )，實(shí)現了對藥物-靶點(diǎn)相互作用的全景刻畫(huà)，實(shí)現老藥新用、在研藥物二次開(kāi)發(fā)、失敗藥物再利用、天然產(chǎn)物開(kāi)發(fā)等。

       4、臨床試驗

       臨床試驗是新藥研究中周期最長(cháng)、成本最高的環(huán)節，由于患者隊列選擇和臨床試驗期間對患者的監測不力等原因，當前的藥物臨床試驗成功率不高，通常10種進(jìn)入臨床試驗的化合物中只有1種能進(jìn)入市場(chǎng)。在臨床試驗環(huán)節，可以利用ML、自然語(yǔ)言處理等技術(shù)輔助臨床試驗設計、患者招募和臨床試驗數據處理。

       AI 輔助臨床試驗設計主要是利用自然語(yǔ)言處理技術(shù)快速處理同類(lèi)研究、臨床數據和監管信息，以及讀取臨床試驗等數據。使用AI來(lái)優(yōu)化臨床試驗設計，使患者更容易參加臨床試驗，消除不必要的臨床操作負擔。AI 患者招募主要利用自然語(yǔ)言處理、 ML 等技術(shù)，對不同來(lái)源的受試者信息和臨床試驗方案的入組/排除標準進(jìn)行識別和匹配，包括醫學(xué)資料的數字化、理解醫學(xué)資料的內容、關(guān)聯(lián)數據集和模式識別、擴大受試者范圍、開(kāi)發(fā)患者搜索臨床試驗的簡(jiǎn)化工具等。AI 輔助臨床數據處理主要是利用云計算強大算力快速處理臨床數據分析并及時(shí)調整優(yōu)化整個(gè)試驗進(jìn)程，提升臨床試驗風(fēng)險控制能力。

       AI+新藥研發(fā)已進(jìn)入快速成長(cháng)期，備受業(yè)界矚目，應用AI 技術(shù)，可縮短前期研發(fā)約一半時(shí)間，使新藥研發(fā)的成功率從當前的12%提高到14%，每年為全球節約化合物篩選和臨床試驗費用約550 億美元。但其作為新興領(lǐng)域，也面臨著(zhù)一些挑戰。一是生物學(xué)的復雜性，給數據獲取和AI算法設計帶來(lái)巨大挑戰。二是當前的 AI 算法模型只納入部分化學(xué)指標，生物學(xué)指標不完整。三是高質(zhì)量數據制約。我國的醫藥大數據存在數據量少、數據體系不完整、數據標準不統一、數據共享機制不完善等問(wèn)題。

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       3、劉伯炎 , 王群 , 徐俐穎 , 等 . 人工智能技術(shù)在醫藥研發(fā)中的應用[J]. 中國新藥雜志 , 2020, 29(14): 1979–1986.

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       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。