舊金山當地時(shí)間1月11日~14日（北京時(shí)間1月12日~15日），第39屆摩根大通醫療健康大會(huì )（J.P.Morgan Healthcare Conference，JPM健康大會(huì )）拉開(kāi)帷幕。受新冠肺炎（COVID-19）疫情影響，此次會(huì )議以線(xiàn)上形式召開(kāi)。作為全球生物醫藥健康領(lǐng)域頗具規模的行業(yè)盛會(huì )之一，JPM帶來(lái)了大型藥企的動(dòng)向。其中萬(wàn)春醫藥（BeyondSpring）在本屆大會(huì )上介紹了公司的最新進(jìn)展：公司不僅計劃于第一季度在中國和美國同步提交核心產(chǎn)品普納布林（Plinabulin）針對中性粒細胞減少癥（CIN）的新藥上市申請（NDA），同時(shí)也將在2021年上半年揭曉普納布林的抗癌試驗III期數據。下面我們一起來(lái)看下普納布林的突破性進(jìn)展。
普納布林--作用多元的鳥(niǎo)苷酸交換因子（GEF-H1）激動(dòng)劑
普納布林是萬(wàn)春藥業(yè)從Nereus Pharmaceuticals公司買(mǎi)來(lái)的一項資產(chǎn)，它是在海洋焦曲霉菌提取物二酮哌嗪的結構基礎上合成的化合物分子，具有解構細胞微管網(wǎng)絡(luò )的作用。
經(jīng)過(guò)長(cháng)期研究，人們發(fā)現，普納布林通過(guò)影響微管的結構激活GEF-H1，從而激活GEF-H1下游的信號通路。而GEF-H1下游信號通路的激活會(huì )引發(fā)一系列生物學(xué)效應，包括促進(jìn)樹(shù)突狀細胞的成熟、促進(jìn)T細胞的激活、促進(jìn)中性粒細胞的成熟等等，對固有免疫和適應性免疫具有廣泛的調控作用。
PROTECTIVE-2研究背景
中性粒細胞減少癥是化療藥物導致的最嚴重的血液學(xué)**疾病。重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)是自1991年以來(lái)唯一被批準用于預防重度CIN的藥物。研究表明，即使應用G-CSF，部分化療方案中仍有80%以上患者會(huì )發(fā)生四級CIN，并且絕 對中性粒細胞計數（ANC）最低點(diǎn)通常發(fā)生在第6~8天，嚴重感染、發(fā)熱、菌血癥和死亡等臨床不良后果仍然時(shí)有發(fā)生。
因此，對于有發(fā)生重度CIN可能的化療患者，必須從源頭上預防重度CIN發(fā)生，將CIN相關(guān)的不良臨床后果降到最低。普那布林以其獨特的作用機制，能夠在前8天快速起效保護中性粒細胞，與G-CSF聯(lián)用時(shí)形成互補，顯著(zhù)降低非髓性癌癥患者因化療引起的全周期重度CIN發(fā)生率。普那布林與培非格司亭聯(lián)合治療對比培非格司亭單藥治療的國際多中心III期研究PROTECTIVE-2達到主要研究終點(diǎn)，且所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)也具有統計學(xué)意義。
PROTECTIVE-2研究設計
PROTECTIVE-2是一項在接受TAC（多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺）化療的乳腺癌患者中比較40mg普那布林聯(lián)合6mg培非格司亭治療與6mg 培非格司亭單藥療效的III期全球多中心，雙盲、陽(yáng)性對照臨床研究。最終數據分析納入了221例患者的數據（聯(lián)合治療組111例，培非格司亭單藥治療組110例），與培非格司亭單藥治療組相比，聯(lián)合治療組在以下方面出現具有顯著(zhù)統計學(xué)意義的改善，重要數據總結如下：
主要研究終點(diǎn)：在第1個(gè)化療周期中未發(fā)生4級中性粒細胞減少癥患者的百分比達到p<0.01，具有顯著(zhù)統計學(xué)意義，證實(shí)普那布林聯(lián)合治療組顯著(zhù)優(yōu)于培非格司亭單藥治療。
關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)：
(1)第1個(gè)化療周期前8天內重度中性粒細胞減少癥的持續天數(DSN)具有統計學(xué)意義(p<0.05)，證實(shí)普那布林聯(lián)合組在前8天即可發(fā)揮中性粒細胞保護作用；
(2)第1個(gè)化療周期內的DSN具有統計學(xué)意義(p<0.05)，證實(shí)聯(lián)合治療優(yōu)于培非格司亭單藥治療,可提供全面保護作用。
目前圍繞CIN，普納布林已開(kāi)展的臨床試驗還有Study 101，Study 105和Study 106。
《JAMA Oncology》雜志發(fā)表了Study 105臨床試驗的相關(guān)數據。
該研究是一項隨機分組開(kāi)放標簽的II期臨床試驗，共分為四個(gè)治療組，在中國、美國、俄羅斯和烏克蘭的19家腫瘤醫療機構進(jìn)行。研究入組的受試者為鉑類(lèi)藥物化療后出現疾病進(jìn)展的非小細胞肺癌成年患者。數據收集于2017年4月至2018年3月之間，2019年8月至2020年2月完成數據分析。所有受試者均在隨機第1天接受多西他賽（75mg/m2）和一種劑量的普那布林（5、10或20mg/m2）或在第2天接受培非格司亭（6mg）治療。每21天為一個(gè)治療周期，共計接受4個(gè)周期的化療。
數據分析結果表明，20 mg/m2劑量的普納布林在減少CIN的療效方面不劣于6 mg標準劑量的培非格司亭。
同時(shí)，在整體生活質(zhì)量、骨骼疼痛的控制、血小板數量的維持等方面，20 mg/m2劑量的普納布林明顯優(yōu)于標準劑量的培非格司亭。
該臨床實(shí)驗是普納布林與經(jīng)典長(cháng)效升白藥的第一個(gè)頭對頭比較的數據，對于普納布林開(kāi)發(fā)而言具有重要意義。
基于以上研究，萬(wàn)春醫藥計劃于2021年第一季度同時(shí)在中國和美國提交普納布林針對CIN適應證的NDA。
普納布林進(jìn)擊肺癌領(lǐng)域
除了CIN治療領(lǐng)域，萬(wàn)春醫藥也在探索普納布林在非小細胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域的治療效果。目前，萬(wàn)春醫藥正在EGFR野生型NSCLC患者中開(kāi)展一項名為DUBLIN-3（103研究）的III期臨床試驗，研究的主要終點(diǎn)為總生存期，次要終點(diǎn)包括4級中性粒細胞減少癥、客觀(guān)緩解率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、中位緩解時(shí)間（DoR）等指標。最終頂線(xiàn)抗癌數據預期將于2021年上半年揭曉。
普納布林是一種非G-CSF類(lèi)藥物，通過(guò)逆轉由化療藥物誘導的骨髓中嗜中性粒細胞的阻斷形成，維持中性粒細胞水平在正常范圍內，達到早期保護骨髓中白細胞的作用，以一個(gè)不同于G-CSF的作用機制來(lái)減少早期CIN的發(fā)生。多項研究表明，普納布林可防止多個(gè)由不同抗腫瘤機制的化療藥物引起的重度CIN。
普納布林有望加速上市成為30年來(lái)首 個(gè)在重度CIN適應證治療標準和臨床獲益上的突破性治療藥物。同時(shí)，萬(wàn)春醫藥也將探索普納布林在實(shí)體瘤中的治療潛力。希望這款新藥能夠早日獲批，盡快應用于臨床，造福更多的腫瘤患者。
參考來(lái)源：
1.2021年JPM大會(huì ).
2.JAMA Oncol. Published online September 24, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.4429;
3.Neulasta (pegfilgrastim): a once-per-cycle option for the management of chemotherapy-induced neutropenia.
4.Once-per-cycle pegfilgrastim (Neulasta) for the management of chemotherapy-induced neutropenia.
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